一种治疗肿瘤的温敏型凝胶药物组合物制造技术

本专利公开了一种治疗肿瘤的温敏型凝胶药物组合物，其特征在于：包括活性组分和成胶辅料，所述活性组分包括引起肿瘤细胞免疫原性死亡的化疗药、或免疫佐剂、或免疫检查点抑制剂，所述成胶辅料包括成胶基质；所述成胶基质包括天然生物材料：壳聚糖、葡聚糖、纤维素、海藻酸钠、透明质酸和人工合成聚合物：聚N

【技术实现步骤摘要】
一种治疗肿瘤的温敏型凝胶药物组合物


[0001]本专利涉及治疗肿瘤的药物，尤其涉及一种治疗肿瘤的药物组合物。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤(癌症)已经成为严重威胁中国人群健康的主要公共卫生问题之一，根据最新的统计数据显示，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91％，且近十几年来恶性肿瘤的发病死亡均呈持续上升态势,每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿，防控形势严峻。癌症病因是：机体在环境污染、化学污染(化学毒素)、电离辐射、自由基毒素、微生物(细菌、真菌、病毒等)及其代谢毒素、遗传特性、内分泌失衡、免疫功能紊乱等等各种致癌物质、致癌因素的作用下导致身体正常细胞发生癌变的结果，常表现为：局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块。癌症是机体正常细胞在多原因、多阶段与多次突变所引起的一大类疾病。癌细胞的特点是：无限制、无止境地增生，使患者体内的营养物质被大量消耗；癌细胞释放出多种毒素，使人体产生一系列症状；癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等等。与之相对的有良性肿瘤，良性肿瘤则容易清除干净，一般不转移、不复发，对器官、组织只有挤压和阻塞作用，但癌症(恶性肿瘤)还可破坏组织、器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，患者最终由于器官功能衰竭而死亡。
[0003]癌症的种种特征给癌症治疗带来了极大的挑战。临床常用的治疗癌症的三种方式有手术，化疗和放疗，这三种治疗方法也被称为癌症治疗三板斧。手术治疗癌症是在现代西医临床中应用最广泛的手段，手术治疗能快速切除肿瘤，使大小肿瘤在几个小时内就脱离人体。手术多用于癌症早期治疗，因为早期肿瘤细胞大多还处在原位病灶，没有出现转移。快速将肿瘤剥离人体，能直接阻断肿瘤给人体带来的危害。中晚期癌症患者则大多数失去了手术的机会，此时的癌症多半已经扩散、转移，手术刀便没有了用武之地。我们知道手术只能将肉眼可见的肿瘤进行切除，这就造成了潜藏的癌细胞在一定的条件下可能再次卷土重来，这也是为什么手术后很多癌症患者再次复发的原因所在。除此之外，年迈、心肺功能较差等身体素质较差的患者是不适合进行手术治疗的。手术过程会造成人体元气大伤，如若患者免疫力过于低下，残存的癌细胞就很可能再次大爆发。放疗是通过射线物理损伤治疗肿瘤，也是一种局部治疗，适合肿瘤类型对放疗敏感的癌症病种。首先放疗的应用需要符合该肿瘤对放射线治疗比较敏感，然后才是考虑针对手术对肿瘤不能进行根治切除这一条件。放疗可以作为手术、化疗等治疗的辅助治疗。事实也是如此，对大多数实体瘤而言，放疗仍然处于辅助治疗的地位，然而，放疗存在明显的毒副作用，治疗方案还有待改进。。
[0004]化疗是继手术后治疗癌症运用较为普遍的一种治疗方式。中晚期癌症患者其体内癌症已经转移，转移后的癌细胞可能潜藏在其他部位，也可能遍布全身，随时有可能在原来的部位以及其他部位形成新的病灶。化疗药物作为一种全身性的治疗方法，通过血液将药物输送到人体的各个部分，然后作用于癌细胞。然而大部分的化疗药物敌我不分，其进入人体后在杀死癌细胞的同时，会将人体正常的细胞一并处决。更不幸的是，化疗药物大多数针
对的是快速增生的细胞，这其中不只包括癌细胞，而且包括人体中具有重要功能的免疫细胞。这就使原本免疫功能不佳的癌症患者其免疫功能再次受到重创，甚至引发骨髓抑制，白细胞急剧下降。因此，对于年龄较大，心肺功能不好等身体素质不佳的患者也不适合采取化疗进行治疗。
[0005]近年来，随着肿瘤免疫治疗的兴起，加之无数科研工作者夜以继日的努力，筛选了成百上千种化疗药物，发现确实存在一些化疗药物由于特殊的分子机制能引起机体产生显著地抗肿瘤免疫反应。这些化疗药物在杀死癌细胞后，会使这些死亡的癌细胞表达容易被免疫细胞识别的位点，从而被人体的免疫系统识别。人体的免疫系统利用这些死亡的癌细胞作为抗原，训练出一批具有针对性的毒性T细胞，进一步游走全身攻击并清除带有同样抗原的癌细胞，从而抑制癌细胞的转移和复发。
[0006]与此同时，还有一些化疗药物能改善或调整实体肿瘤复杂的微环境，使得肿瘤对免疫治疗更为敏感，使免疫治疗能发挥更大的作用。总而言之，化疗还是有可能一定程度的引起机体对肿瘤特异的免疫反应来进一步抑制肿瘤，特别是抑制肿瘤的转移和复发，而转移和复发也正是肿瘤难以根治的原因。
[0007]肿瘤免疫治疗被认为是如今最有希望治疗肿瘤的方法，近几年来饱受关注并取得了前所未有的突破。2018年诺贝尔奖就授予了两位在肿瘤免疫治疗特别是在检查点抑制剂疗法领域取得先驱性成果的科学家。在多种肿瘤免疫治疗中，检查点抑制剂疗法在近几年的科研和临床试验中取得了突破性的进展。检查点抑制剂疗法针对的是肿瘤免疫逃逸的机制，研究表明肿瘤会利用机体特有的免疫刹车机制，这些机制本身是机体用来保护自身不受免疫系统攻击的，然而癌细胞由于大多是内源性因素导致的，也偷学了这些机制使得人体自身的免疫系统无法有效地控制癌细胞。科学家成功发现了这些机制从而打开了肿瘤免疫治疗的关键通道，近几年已经有三家PD1抗体药物被FDA批准用于临床治疗肿瘤，且在黑色素瘤上表现出了不俗的治疗效果。然而，据研究表明在其他实体瘤中，检查点抑制剂的有效性还都不高，这与实体瘤本身复杂和恶劣的微环境以及机体本身对癌细胞识别能力不够有关。而这些问题正好可以被上述的化疗药物解决，化疗可以使得对免疫治疗不敏感的“冷肿瘤”变成对免疫治疗敏感的“热肿瘤”。因此，联合使用化疗和免疫治疗是有据可循的。
[0008]但是，化疗药、免疫佐剂和免疫检查点抑制剂，都存在一定的副作用，目前常规的用药方法，例如静脉注射等，都没有办法充分的发挥肿瘤治疗药物的药效，并降低副作用，虽然持续开发新的治疗肿瘤的原药是非常有价值的研究方向，但是如何使得治疗肿瘤的药物能够充分发挥有效，更加有效杀伤肿瘤，抑制肿瘤的转移与复发，也是非常有价值的研究方向。如何使得现有能够引起肿瘤细胞免疫原性死亡的化疗药、免疫佐剂和免疫检查点抑制剂，能更有效地杀伤肿瘤，并抑制肿瘤的转移和复发是非常具有挑战性的研发方向。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供一种治疗肿瘤的温敏型凝胶药物组合物及其缓释凝胶剂和制备方法。该温敏型凝胶药物组合物包载有引起肿瘤细胞免疫原性死亡的化疗药、免疫佐剂和免疫检查点抑制剂，可以更有效地杀伤肿瘤，并抑制肿瘤的转移和复发。该温敏型凝胶药物组合物制备方法简单，形成凝胶可以缓慢释放药物，在抗肿瘤领域具有较好的应用前景。
[0010]为了实现上述目的，本专利技术提供以下技术方案：一种治疗肿瘤的温敏型凝胶药物组合物，其特征在于：包括活性组分和成胶辅料，所述活性组分包括引起肿瘤细胞免疫原性死亡的化疗药、或免疫佐剂、或免疫检查点抑制剂，所述成胶辅料包括成胶基质；
[0011]所述成胶基质包括天然生物材料：壳聚糖、葡聚糖、纤维素、海藻酸钠、透明质酸和人工合成聚合物：聚N-异丙基丙烯酰胺共聚物、聚氧乙烯/聚氧丙烯、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚环氧乙烷甘油磷酸钠中的一种或几种。
[0012]作为所述的治本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗肿瘤的温敏型凝胶药物组合物，其特征在于：包括活性组分和成胶辅料，所述活性组分包括引起肿瘤细胞免疫原性死亡的化疗药、或免疫佐剂、或免疫检查点抑制剂，所述成胶辅料包括成胶基质和缓冲液；所述成胶基质包括天然生物材料：壳聚糖、葡聚糖、纤维素、海藻酸钠、透明质酸和人工合成聚合物：聚N-异丙基丙烯酰胺共聚物、聚氧乙烯/聚氧丙烯、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚环氧乙烷甘油磷酸钠中的一种或几种。2.根据权利要求1所述的治疗肿瘤的温敏型凝胶药物组合物，其特征在于：所述成胶基质为泊洛沙姆407，浓度为10毫克每毫升至500毫克每毫升，缓冲液为水溶液或纯水溶液；或，所述成胶基质组合为壳聚糖和甘油磷酸钠，壳聚糖浓度为10毫克每毫升至40毫克每毫升，缓冲液为醋酸或盐酸等酸性缓冲液，离子浓度为0.1至40毫克每毫升；或，所述成胶基质组合为聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸共聚物，浓度为0.1至100毫克每毫升，缓冲液为水溶液或纯水溶液。3.根据权利要求1所述的治疗肿瘤的温敏型凝胶药物组合物，其特征在于：所述温敏型凝胶药物组合物为治疗结肠癌肿瘤的温敏型凝胶药物组合物，所述成胶基质为泊洛沙姆407，所述泊洛沙姆407加入水溶液溶解，使其终浓度为100-400毫克每毫升；所述泊洛沙姆407溶液中加入浓度为5-200毫克每毫升奥沙利铂溶液，与浓度为10-400毫克每毫升的咪喹莫特乳液，充分混合均匀得到的药物组合物在体内超过25摄氏度能在1-2分钟迅速成胶。4.根据权利要求1所述的治疗肿瘤的温敏型凝胶药物组合物，其特征在于：所述温敏型凝胶药物组合物为治疗结肠癌肿瘤的温敏型凝胶药物组合物，所述成胶基质以壳聚糖和甘油磷酸钠混合成胶，控制温度在20摄氏度以下，将壳聚糖加入盐酸缓冲液溶解，使其终浓度为10-40毫克每毫升；将甘油磷酸钠加入含有含有奥沙利铂与咪喹莫特R837的钙离子缓冲液，使甘油磷酸钠终浓度为50-800毫克每毫升；将壳聚糖溶液与甘油磷酸钠溶液混合均匀，在体...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘庄，陶惠泉，巢宇，赵琪，
申请(专利权)人：苏州百迈生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：