石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶鼻腔给药制剂及制备方法技术

本发明专利技术涉及药物制剂领域，尤其涉及一种石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶鼻腔给药制剂及制备方法。本发明专利技术的温敏凝胶鼻腔给药制剂是将石杉碱甲二元醇质体分散于温敏凝胶基质中形成。先采用注入法制备石杉碱甲二元醇质体，然后采用冷溶法制备石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶制剂。本发明专利技术的一种石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶鼻腔给药制剂，经鼻腔给药后达到治疗效果。鼻腔给药吸收快，可以避免首过效应，生物利用度高，机体损伤性小，使用方便。石杉碱甲二元醇质体包封率高，粒径较小，稳定性好；石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶不仅克服二元醇质体流动性较大不方便给药的弊端，而且药物生物利用度更高，并具有一定缓释功能。并具有一定缓释功能。并具有一定缓释功能。

【技术实现步骤摘要】
石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶鼻腔给药制剂及制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂领域，尤其涉及一种石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶鼻腔给药制剂及制备方法。

技术介绍

[0002]石杉碱甲(HuperzineA，HupA)是从中国民间草药千层塔中分离得到的一种新型石松类生物碱有效单体，其分子式为C
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H
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N2O，分子量为242.3，为白色或类白色的结晶性粉末，其脂溶性较高，油水分配系数logP＝0.696。石杉碱甲的分子量较小，具有很强的血-脑屏障通透性，作为一种高效可逆的乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)抑制剂，对治疗阿尔兹海默症(Alzheimer
’
sdisease，AD)有比较显著的疗效。临床数据表明，石杉碱甲的总体临床安全性良好，不存在剂量限制的肝脏毒性，心血管临床数据也不存在异常。但是，20％～30％的患者服用石杉碱甲后会出现轻中度的呕吐、腹泻、厌食、幻觉及失眠等的不良反应。目前上市的HupA制剂仅有普通片剂、胶囊剂和注射剂，由于患者群体普遍存在依从性不佳的状况，对其剂型的改造势在必行。
[0003]鼻腔给药是近二十年才发展起来的全身性给药途径。鼻腔给药吸收快，可以避免首过效应，生物利用度高，机体损伤性小，使用方便，而且该给药途径的脑靶向性也日益受到人们的重视。
[0004]脂质体是近年来经鼻给药研究较多的一个热点，但作为透皮(膜)给药普通的脂质体渗透能力有限，为了克服这个劣势，Touitou教授专利技术一种新型的柔性脂质体—醇质体。其含有高浓度的乙醇20％～50％，是一种多层囊泡结构，其双分子层流动性较高，易于变形可穿透皮肤(黏膜)屏障，增加药物进入血液循环的量。醇质体的促透机制和乙醇以及囊泡结构有关，乙醇一方面改变角质层脂质分子的紧密排列，增加了脂质流动性，另一方面增强了醇质体膜的柔性和流动性，更易于变形，通过比其粒径小的间隙到达皮肤深层。虽然醇质体在经皮(膜)给药方面存在很大的优势，但醇质体中乙醇浓度较高，存在着较大的挥发性，这容易使得醇质体体系稳定性变差，甚至造成药物从醇质体中泄露，长久放置后醇质体体系破坏，出现沉淀，这在一定程度上限制了其应用。而丙二醇是一种黏度较大，挥发性和刺激性都很小的醇，联用混合醇(乙醇、丙二醇)替换单一的乙醇制备醇质体，可以减少乙醇用量、避免药物泄露、防止醇质体间的聚集作用，从而增加其的稳定性，降低其挥发性及对皮肤的刺激性；与普通醇质体相比，采用混合醇(乙醇、丙二醇)制备醇质体，可以发挥两者促进透皮吸收的协同作用，这在一定程度上也增加了药物的透皮(膜)吸收效果。
[0005]二元醇质体虽然是经鼻腔给药的优良载体，但其黏度较低，由于鼻纤毛摆动清除机制，二元醇质体在鼻腔的保留时间较短，不利于药物经鼻向脑转运。

技术实现思路

[0006]本专利技术要解决的技术问题，在于提供一种石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶鼻腔给药制剂及制备方法，对黏膜亲和力强、滞留时间长，有利于药物的吸收。
[0007]本专利技术是这样实现的：
[0008]本专利技术首先提供了一种石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶鼻腔给药制剂，是将石杉碱甲二元醇质体分散于温敏凝胶基质中形成。
[0009]进一步地，所述石杉碱甲二元醇质体是由石杉碱甲、大豆卵磷脂、表面活性剂吐温-80、乙醇、丙二醇和纯化水组成，其中溶液组成按体积比例如下：乙醇20.0-25.0％、丙二醇20.0-25.0％和50.0-60.0％纯化水，其余组成在所述溶液中的占比按质量体积比如下：石杉碱甲0.1-0.5％、大豆卵磷脂2.5-5.0％、表面活性剂吐温-800.2-0.4％。
[0010]进一步地，所述温敏凝胶基质包括泊洛沙姆407、泊洛沙姆188，以纯化水和石杉碱甲二元醇质体为总体积计，所述温敏凝胶基质在该总体积中的质量比例分别为泊洛沙姆40720-25％、泊洛沙姆1883-8％。
[0011]更进一步地，所述纯化水和石杉碱甲二元醇质体按体积比例如下：石杉碱甲二元醇质体：40-50％；纯化水：50-60％。
[0012]本专利技术还提供了所述石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶鼻腔给药制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0013](1)将石杉碱甲、大豆卵磷脂、吐温-80、乙醇、丙二醇混合，在密闭下搅拌至完全溶解，形成含药二元醇体系溶液，然后在30℃
±
0.5、搅拌速度为700r/min条件下，将纯化水用恒流泵以1mL/min的速度缓慢加入到上述含药二元醇体系溶液中，完全加入后持续搅拌90min至室温，即得石杉碱甲二元醇质体，4℃条件下保存；
[0014](2)在泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的混合物中加入纯化水，使其被水润湿，然后放入4℃的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、无团块、分散均匀的空白温敏凝胶溶液，再放入冰水浴中，在不断搅拌下加入所述石杉碱甲二元醇质体，搅拌20min后，即得石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶鼻腔给药制剂。
[0015]本专利技术具有如下优点：本专利技术的一种石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶鼻腔给药制剂，经鼻腔给药后达到治疗效果。鼻腔给药吸收快，可以避免首过效应，生物利用度高，机体损伤性小，使用方便。石杉碱甲二元醇质体包封率高，粒径较小，稳定性好；石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶给药前成流动的液体状态，鼻腔给药后，迅速胶凝成凝胶状态，不仅克服二元醇质体流动性较大不方便给药的弊端，而且药物生物利用度更高，并具有一定缓释功能。
附图说明
[0016]下面参照附图结合实施例对本专利技术作进一步的说明。
[0017]图1为石杉碱甲二元醇质体的透射电镜图。
[0018]图2为石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶对鼻腔纤毛毒性的影响。
[0019]图3为石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶体外释放曲线。
具体实施方式
[0020]实施例1
[0021]1.制剂组成：
[0022]石杉碱甲二元醇质体：
[0023]石杉碱甲：15mg
[0024]卵磷脂：540mg
[0025]吐温-80：45mg
[0026]无水乙醇：3.375mL
[0027]丙二醇：3.375mL
[0028]纯化水：8.250mL
[0029]溶液共15mL。
[0030]石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶：
[0031]P-407：1380mg
[0032]P-188：300mg
[0033]纯化水：3mL
[0034]石杉碱甲二元醇质体：3mL
[0035]溶液共6mL。
[0036]2.制备方法：
[0037](1)石杉碱甲二元醇质体的制备方法：
[0038]注入法：准确称取配方量的石杉碱甲、大豆卵磷脂，吐温-80，量取一定比例的二元醇相(乙醇：丙二醇)，置于锥形瓶中，在密闭下搅拌至完全溶解。在30℃
±
0.5、搅拌速度为700r/min条件下，将配方量的纯化水用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶鼻腔给药制剂，其特征在于：将石杉碱甲二元醇质体分散于温敏凝胶基质中形成。2.根据权利要求1所述的石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶鼻腔给药制剂，其特征在于：所述石杉碱甲二元醇质体是由石杉碱甲、大豆卵磷脂、表面活性剂吐温-80、乙醇、丙二醇和纯化水组成，其中溶液组成按体积比例如下：乙醇20.0-25.0％、丙二醇20.0-25.0％和50.0-60.0％纯化水，其余组成在所述溶液中的占比按质量体积比如下：石杉碱甲0.1-0.5％、大豆卵磷脂2.5-5.0％、表面活性剂吐温-800.2-0.4％。3.根据权利要求1所述的石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶鼻腔给药制剂，其特征在于：所述温敏凝胶基质包括泊洛沙姆407、泊洛沙姆188，以纯化水和石杉碱甲二元醇质体为总体积计，所述温敏凝胶基质在该总体积中的质量比例分别为泊洛沙姆40720-25％、泊洛沙姆1883-8％。4.根据权利要求3所述的石杉碱甲二元醇质体温敏凝胶鼻腔给药制剂，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄庆德，冯连晶，
申请(专利权)人：福建中医药大学，
类型：发明
国别省市：