一种用于治疗斑秃的复方外用制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种用于治疗斑秃的复方外用制剂及其制备方法，所述复方外用制剂的活性成分包括A和B，活性成分A为JAK（Janus激酶）抑制剂或其药学上可接受的盐中的一种或多种，活性成分B为米诺地尔或其药学上可接受的盐，外用制剂剂型包括乳剂、软膏、乳膏、酊剂、贴剂、凝胶、搽剂、泡沫剂等，优选泡沫剂。本发明专利技术提供的复方外用制剂可通过两种成分作用于斑秃发病机制的不同靶点，发挥协同作用，增强对斑秃，尤其是对中、重度斑秃的疗效。同时，优选将其设计为质地轻盈的泡沫剂，易于均匀分布于头皮，可增加对毛发部位的适用性以及患者依从性，通过剂型改良增加活性成分的溶解性及渗透性，延长药效持续时间，并减少活性成分的毒副作用。并减少活性成分的毒副作用。

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗斑秃的复方外用制剂及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种用于治疗斑秃的复方外用制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]斑秃是一种常见的、由毛囊炎症反应导致的非瘢痕性脱发性疾病，根据病理特征及严重程度可分为局限性斑状斑秃、全秃和普秃。全球发病率约为1%~2%，患者大多为儿童及青壮年。斑秃影响患者容貌和心理健康，常规治疗药物（包括糖皮质激素、复方甘草酸苷、接触致敏剂、促毛发生长剂等）因副作用、治疗不彻底及只对轻度斑秃有效等原因而受到限制，因此需要开发新的治疗方式。
[0003]斑秃是一种炎症性自身免疫疾病，与毛囊免疫豁免机制被破坏有关，其中炎症细胞因子信号通路——JAK（Janus激酶）-STAT通路发挥关键作用。近年来，JAK抑制剂已成为斑秃治疗新策略。细胞因子与其受体结合，激活JAK通路使STAT磷酸化，STAT二聚体转运至细胞核激活基因转录，导致细胞因子与自身抗原进一步产生，活化炎症及免疫反应；JAK/STAT信号通路参与毛发生长周期，在退化期和休止期上调，在生长期受到抑制，阻断相关JAK-STAT通路，可减少自身抗原和炎症介质产生，阻止毛囊免疫反应。
[0004]由上可知，JAK抑制剂可阻断斑秃发病机制中起关键作用的细胞因子信号传导，因此相比于其他药物，理论上更具疗效优势。目前常用的JAK抑制剂主要有托法替尼、鲁索利替尼、奥拉替尼、巴瑞替尼等。其中，托法替尼是研究最为广泛的非特异性JAK抑制剂，分别于2012年和2017年获准在美国和中国上市，主要用于治疗类风湿性关节炎与银屑病，FDA尚未批准其用于斑秃，但近年来多项临床试验证明其对斑秃有效（以全秃和普秃为主）。托法替尼通过抑制JAK-STAT通路阻止毛囊的炎症与免疫反应，属于对因治疗，相比于其他药物，理论上对中、重度斑秃患者疗效更好。但斑秃易复发，需长期用药控制，托法替尼为免疫抑制剂，长期使用会使患者免疫力下降，可能导致严重感染和增加肿瘤风险；且托法替尼主要作用于上游靶点阻断炎症，对于已损伤的毛发和处于退行期及休止期毛囊的修复作用不够显著，可能导致毛发再生时间较长。
[0005]在国内批准用于斑秃治疗的药物中，米诺地尔促毛发生长效果良好。米诺地尔作用途径有以下几点：
①
刺激毛囊上皮细胞的增殖，延长毛发生长期；
②
促进血管生成增加局部血液供应，为毛发生长提供营养；
③
开放钾离子通道，阻止钙离子流入细胞内，增加细胞DNA合成及毛囊细胞增殖。目前米诺地尔在国内外已有多种外用制剂上市，安全性较高。但米诺地尔主要作用为改善微循环障碍和加快毛发生长速度，属于对症治疗，因此仅对轻度斑秃疗效较好，对于危害更大的全秃和普秃疗效甚微。
[0006]综上所述，无论是对因治疗的托法替尼还是对症治疗的米诺地尔，在单独用于斑秃治疗时均具有一定的局限性，目前缺乏持续有效或永久逆转斑秃脱发的治疗方式。

技术实现思路

[0007]有鉴于此，本专利技术的主要目的在于提供一种用于治疗斑秃的复方外用制剂，以解决现有技术中存在的问题。
[0008]虽然托法替尼与米诺地尔在单独用于斑秃治疗时均具有局限，但两者正好分别作用于斑秃发病机制中的不同靶点，故可考虑制成复方制剂。通过托法替尼抑制斑秃发病机制中关键信号通路，从病因上弥补米诺地尔对中、重度患者疗效不足的缺陷；同时通过米诺地尔良好的促毛发生长作用，从症状上改善托法替尼对毛发修复效果欠佳的不足。两者药效互补，标本兼治，且可根据协同增效，适当降低托法替尼的剂量，从而降低副作用风险。实际上，并不局限于托法替尼，鲁索利替尼、奥拉替尼、巴瑞替尼等其它常见的JAK抑制剂类药物与米诺地尔联用均有此作用，此处优选托法替尼。
[0009]托法替尼目前上市剂型仅有口服制剂，长期服用全身免疫抑制副作用风险较高，与口服制剂相比，局部外用制剂可避免肝脏首过效应，降低全身副作用风险，及延长药效持续时间。根据理化性质分析，托法替尼具有制备外用制剂的潜力，且目前用于治疗脱发与斑秃的米诺地尔上市剂型均为外用制剂。故将两者制成复方外用制剂，可提高药物的针对性和安全性。
[0010]为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种用于治疗斑秃的复方外用制剂，所述复方外用制剂的活性成分为JAK抑制剂或其药学上可接受的盐中的一种或多种，和米诺地尔或其药学上可接受的盐中的一种或多种，外用制剂剂型包括乳剂、软膏、乳膏、酊剂、贴剂、凝胶、搽剂、泡沫剂等。
[0011]所述JAK抑制剂包括但不限于托法替尼，鲁索利替尼、奥拉替尼、巴瑞替尼等，优选地，所述JAK抑制剂为托法替尼。
[0012]优选地，所述外用制剂剂型为泡沫剂。
[0013]相比于口服制剂，外用制剂局部针对性更强，可显著降低全身副作用风险，对于具有免疫抑制作用的托法替尼而言具有重要意义；且外用制剂可延长药物稳态浓度持续时间，继而延长药效。将作用于不同靶点的两药制成复方外用制剂，有望为中、重度斑秃患者提供持续有效、永久逆转脱发的治疗方式。
[0014]常见外用制剂剂型包括但不限于：乳剂、搽剂、酊剂、软膏、乳膏、贴剂、凝胶以及泡沫剂等，其中，软膏、乳膏及贴剂对于毛发部位的适用性不如其他剂型；而搽剂、酊剂及乳剂中溶剂易挥发而导致药物析出，且液体滞留能力差；凝胶剂与皮肤耦合度好，但不适用于大面积患处；相比之下，泡沫剂质地轻盈，容易分布于头皮，扩散性好，适用于大面积患处，无需额外抹擦，且滞留能力较好，因此可大幅度增加患者依从性。
[0015]由托法替尼与米诺地尔制成的复方外用泡沫剂，由活性成分托法替尼和米诺地尔及药学上可接受的辅料直接溶于溶剂或分散于介质中组成，其中，溶剂或分散介质为水与醇的混合物；或由包含活性成分托法替尼和米诺地尔的乳剂组成。
[0016]所述复方外用泡沫剂优选由包含活性成分托法替尼和米诺地尔的乳剂组成，所述乳剂包括水包油型、油包水型及复乳型，优选水包油型。
[0017]托法替尼与米诺地尔均属于难溶性的药物，仅在水或其他单一溶剂中难以同时溶解完全，从而影响头皮的吸收性，因此选择水和醇的混合物将其溶解。而将其制成乳剂，因液滴分散度大使药物能快速吸收和发挥药效，同时可减少醇对皮肤的刺激性，降低溶剂挥
发导致药物析出的风险；水包油型乳剂将难溶于水的药物包裹在油相，再分散于水相中，增加药物分布的均匀性，且既能通过水相增加保湿性，又能通过油相增加滋润性。
[0018]所述用于治疗斑秃的复方乳剂型泡沫剂，其乳剂包含活性成分托法替尼、米诺地尔、水性介质、油性介质及药学上可接受的辅料。
[0019]所述用于治疗斑秃的复方乳剂型泡沫剂，其乳剂组成中，所述的药学上可接受的辅料包括但不限于：表面活性剂、增稠剂或胶凝剂及泡沫佐剂等。
[0020]表面活性剂与泡沫的产生及稳定密切相关；同时，表面活性剂发挥乳化剂的作用，水包油乳液要求乳化剂体系的HLB为9~14；胶凝剂可延长泡沫持续时间，增加泡沫滞留能力；另外，泡沫佐剂可提高表面活性剂对乳状液稳定能力本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗斑秃的复方外用制剂，其特征在于，所述复方外用制剂是由活性成分A和活性成分B共同制成的乳剂、软膏、乳膏、酊剂、贴剂、凝胶、搽剂和泡沫剂等，所述活性成分A为JAK抑制剂或其药学上可接受的盐中的一种或多种，所述活性成分B为米诺地尔或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的复方外用制剂，其特征在于，所述活性成分A（以JAK抑制剂计）在制剂中的百分比为0.1%~10%（w/w）；所述活性成分B（以米诺地尔计）在制剂中的百分比为0.1%~10%（w/v）。3.根据权利要求1~2所述的复方外用制剂，其特征在于，所述活性成分A（以JAK抑制剂计）与活性成分B（以米诺地尔计）在制剂中的重量比为1：10~10：1（w/w）。4.根据权利要求1~3所述的复方外用制剂，其特征在于，所述活性成分A包括但不限于：托法替尼、鲁索利替尼、奥拉替尼、巴瑞替尼等JAK抑制剂中的一种及以上，优选托法替尼。5.根据权利要求1~4所述的复方外用制剂，其特征在于，所述活性成分A和活性成分B药学上可接受的盐包括但不限于：枸橼酸盐、盐酸盐、草酸盐、磷酸盐、硫酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硝酸盐、马来酸盐等。6.根据权利要求1~5所述的复方外用制剂，其特征在于，所述剂型优选为泡沫剂。7.根据权利要求1~6所述的泡沫剂，其特征在于，所述泡沫剂由活性成分A和活性成分B及药学上可接受的辅料直接溶于溶剂或分散于介质中组成，或由包含活性成分A和活性成分B的乳剂组成。8.根据权利要求7所述的泡沫剂，其特征在于，所述溶剂或分散介质为水与醇的混合物，醇包括但不限于：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的一种及以上，水与醇总用量为5%~80%。9.根据权利要求7所述的乳剂，其特征在于，所述乳剂为由活性成分A、活性成分B、水性介质、油性介质及药学上可接受的辅料组成的水包油型、油包水型、或复乳型乳液，优选水包油型乳液。10.根据权利要求9所述的乳剂，其特征在于，所述的水性介质包括但不限于：水、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的一种及以上，总用量为5%~80%。11.根据权利要求9所述的乳剂，其特征在于，所述的油性介质包括但不限于：硅油（二甲硅油、环甲硅油）、矿物油（液体石蜡、凡士林）、植物油（椰子油、大豆油、肉豆蔻酸异丙酯）、多不饱和脂肪酸（亚油酸、亚麻酸）中的一种及以上，总用量为5%~80%。12.根据权利要求7~11所述的泡沫剂，其特征在于，所述的药学上可接受的辅料包括但不限于：表面活性剂（吐温80、泊洛沙姆、司盘、苄泽、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油、脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠中的一种及以上，总用量：0.5%~10%）、增稠剂或胶凝剂（甘油、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、黄原胶、羟丙甲纤维素...

【专利技术属性】
技术研发人员：张海龙，王芮，
申请(专利权)人：长沙晶易医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：