调控原始卵泡储备的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了调控原始卵泡储备的药物组合物，其包含治疗有效量的全反式视黄酸。进一步地，本发明专利技术还提供了调控原始卵泡储备的方法和全反式视黄酸的新的制药用途。本发明专利技术提供了一种新的维持生育力的手段。一种新的维持生育力的手段。一种新的维持生育力的手段。

【技术实现步骤摘要】
调控原始卵泡储备的药物组合物


[0001]本专利技术大体上涉及制药
，具体涉及一种调控原始卵泡(primordialfollicle)储备的药物组合物，以及调控原始卵泡储备的方法和全反式视黄酸的新的制药用途。

技术介绍

[0002]当前，全球范围内育龄人群生育力呈现整体下降。如人工授精、体外受精和胚胎移植等的常规辅助生殖技术可以解决部分不育患者的生育需求。此外，晚婚晚育成为社会需求。然而，年龄的增长会引起卵巢内储备的生殖细胞逐渐减少，从而导致生育力下降。另一方面，癌症患者越来越多，并且日益年轻化。然而，化疗药物会导致生殖细胞受损，从而引起生育力下降。目前，保护女性生育力的主要措施是冷冻保存卵巢组织或卵母细胞，后经卵巢移植或者原始卵泡的体外激活、卵母细胞体外成熟、体外受精以及胚胎移植来实现女性生育力的保存。
[0003]然而，尽管常规辅助生殖技术可以解决部分女性患者的生育问题，但不能解决卵巢生殖细胞储备功能下降的问题。而尽管冷冻技术可以保存女性的生育力，但长时间冷冻保存可能带来细胞DNA裂解风险。
[0004]在针对小鼠模型的研究中，腹腔注射雷帕霉素和辅酶Q10都被证明可以抑制原始卵泡的激活，从而延长小鼠的生育力。此外，添加抗苗勒管激素可以延缓早期卵泡发育，但对原始卵泡的激活没有影响。然而，雷帕霉素通过抑制前颗粒细胞mTOR信号、延缓原始卵泡的激活，来维持生育力。但是该抑制剂是非生理性的，可能存在潜在不利影响。另外，辅酶Q10并非通过直接作用抑制原始卵泡激活进程。因此，需要新的抑制原始卵泡的手段来延缓原始卵泡的激活，进而维持生育力。
[0005]全反式视黄酸(all-trans retinoic acid，ATRA)，视黄酸的天然亚型)，是全反式视黄醇(视黄醇，维生素A)最有效的生物活性代谢物。全反式视黄醇从食物中摄入，然后通过血液循环运输到相应的组织。ATRA作为药物在临床上已经应用，其安全性较好。在临床肿瘤学中，ATRA(如以Vesanoid出售的全反式视黄酸；Roche，英国Welwyn Garden City，英国)已被使用20年，以诱导早幼粒细胞白血病患者的早幼粒细胞分化。然而，从未报道过将ATRA用于调控原始卵泡的激活和将其用作在体卵巢保护储备的治疗手段。

技术实现思路

[0006]目前，越来越多的研究开始关注数量可观的原始卵泡作为卵巢储备的潜在临床用途。本专利技术人出于意料地发现卵泡内特异表达的全反式视黄酸具有维持原始卵泡静息的生理作用。
[0007]本专利技术人的研究结果表明，ATRA通过阻断PI3K的活性来抑制原始卵泡的活化，而ATRA活性的降低是原始卵泡活化所必需的。ATRA也能抑制人原始卵泡的激活。此外，本专利技术人发现小鼠口服ATRA可以延缓原始卵泡的消耗，从而适当地延长小鼠卵巢的寿命。因此，通
过动物模型，本专利技术人确定了适当浓度范围和给药途径，进而扩展了ATRA的临床应用。
[0008]在本专利技术的第一方面中，本申请实施方案提供了一种用于对象中调控原始卵泡储备的药物组合物，其包含治疗有效量的全反式视黄酸(ATRA)和选自以下的至少一种：
[0009]ATRA降解酶的抑制剂、雷帕霉素、辅酶Q10、加抗苗勒管激素和其他用于抑制原始卵泡激活的药剂，及其任意组合。
[0010]在一些实施方案中，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。
[0011]在一些实施方案中，所述ATRA降解酶的抑制剂为他拉罗唑。
[0012]在一些实施方案中，所述治疗有效量为0.01-5.0mg/kg的日剂量。优选地，所述治疗有效量为0.01mg/kg、0.02mg/kg、0.03mg/kg、0.04mg/kg、0.05mg/kg、 0.06mg/kg、0.07mg/kg、0.08mg/kg、0.09mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2 mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、 0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、 1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、 2.0mg/kg、3.0mg/kg、4.0mg/kg或5.0mg/kg的日剂量。更加优选地，所述治疗有效量为0.0312-0.195mg/kg的日剂量。
[0013]在一些实施方案中，所述药物组合物被配制为经口、经肌内、经皮内、经腹腔内、经静脉内、经动脉内、经皮下途径施用。
[0014]在一些实施方案中，所述对象为雌性哺乳动物；更优选地，所述对象为患有癌症的雌性哺乳动物；更加优选地，所述对象为超过30岁的人类女性；更加优选地，所述对象为患有癌症的人类女性。
[0015]在本专利技术的第二方面中，本申请实施方案提供了全反式视黄酸在制备用于调控原始卵泡储备、抑制对象中的原始卵泡激活、治疗对象中的不育症、提高对象生育力、治疗卵巢功能不全、维持对象中原始卵泡静息、延缓对象更年期或者延长对象的自然生育时间的药物组合物中的用途。
[0016]在一些实施方案中，所述药物组合物被配制为还包含选自以下的至少一种：
[0017]ATRA降解酶的抑制剂、雷帕霉素、辅酶Q10、加抗苗勒管激素和其他用于抑制原始卵泡激活的药剂，及其任意组合。
[0018]在一些实施方案中，所述药物组合物被配制为还包含药学上可接受的载体。
[0019]在一些实施方案中，所述ATRA降解酶的抑制剂为他拉罗唑。
[0020]在一些实施方案中，所述治疗有效量为0.01-5.0mg/kg的日剂量。优选地，所述治疗有效量为0.01mg/kg、0.02mg/kg、0.03mg/kg、0.04mg/kg、0.05mg/kg、 0.06mg/kg、0.07mg/kg、0.08mg/kg、0.09mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2 mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、 0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、 1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、 2.0mg/kg、3.0mg/kg、4.0mg/kg或5.0mg/kg的日剂量。更加优选地，所述治疗有效量为0.0312-0.195mg/kg的日剂量。
[0021]在一些实施方案中，所述药物组合物被配制为经口、经肌内、经皮内、经腹腔内、经静脉内、经动脉内、经皮下途径施用。
[0022]在一些实施方案中，所述对象为雌性哺乳动物；更优选地，所述对象为患有癌症的雌性哺乳动物；更加优选地，所述对象为超过30岁的人类本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于对象中调控原始卵泡储备的药物组合物，其包含治疗有效量的全反式视黄酸(ATRA)和选自以下的至少一种：ATRA降解酶的抑制剂、雷帕霉素、辅酶Q10、加抗苗勒管激素和其他用于抑制原始卵泡激活的药剂，及其任意组合。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述ATRA降解酶的抑制剂为他拉罗唑。4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述治疗有效量为0.01-5.0mg/kg的日剂量。5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为经口、经肌内、经皮内、经腹腔内、经静脉内、经动脉内、经皮下途径施用。6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述对象为雌性哺乳动物；更优选地，所述对象为患有癌症的雌性哺乳动物；更加优选地，所述对象为超过30岁的人类女性；更加优选地，所述对象为患有癌症的人类女性。7...

【专利技术属性】
技术研发人员：张美佳，严杰，刘涛，郑娜娜，张晓丹，赵瑜，
申请(专利权)人：北京大学第三医院北京大学第三临床医学院，
类型：发明
国别省市：