依折麦布中间体化合物及依折麦布的合成方法技术

本发明专利技术适用药物合成技术领域，提供一种依折麦布中间体化合物及依折麦布的合成方法，包括：将化合物I在无水无氧条件下，在有机溶剂中，加入不对称氢化反应催化剂和碱进行不对称催化氢化反应，得到依折麦布中间体化合物，合成路线如下所示：R基为保护酚羟基的硅基保护基、烷基保护基、芳烷基保护基以及酰基保护基中的一种。所合成的依折麦布中间体化合物与现有的类似中间体相比，其立体选择性和收率能够大幅提高，立体选择性d.e.值>99.9％，催化剂的催化效率高，几乎无副产物生成，整体工艺快速简便、成本大幅下降，S/C高达100000，且后处理操作方便简洁，是绿色高效环境友好的可应用于大规模生产的路线。环境友好的可应用于大规模生产的路线。环境友好的可应用于大规模生产的路线。

【技术实现步骤摘要】
依折麦布中间体化合物及依折麦布的合成方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，尤其涉及依折麦布中间体化合物及依折麦布的合成方法。

技术介绍

[0002]依折麦布，化学名为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，它是由先灵葆雅和默克公司合作研发的用于调节血脂的药物，是第一个单环β-内酰胺官能团的胆固醇调节抑制剂，2002年底FDA批准该药在美国上市，商品名为Zetia，又叫益适纯。
[0003]目前已经有很多专利报道了制备依折麦布的关键中间体的方法，概括起来分为以下两类：(1)通过在催化量的Corey试剂存在下，用硼烷还原得到；该方法中约有8-10％的异构体产生，为不需要的副产物，而且极难除去；此时如果要得到光学纯度很高的依折麦布原料药，就需要重结晶或者拆分，后处理就非常的困难，反应成本就相应地增加；(2)通过微生物发酵或者酶催化来得立体选择性产物；其中，采用微生物发酵法是直接还原依折麦布酮得到依折麦布，所得到的依泽麦布光学纯度很高，但是收率偏低，不到70％；而利用酶催化法，虽然可以得到高光学纯度的依泽麦布的中间体，但由于此方法收率偏低，以及酶本身生产限制，不适合工业放大生产。
[0004]由此可见，现有的依折麦布中间体的合成方法普遍存在收率低、杂质大，或者技术要求高、增加了生产成本，不利于进行工业化大生产的问题。

技术实现思路

[0005]本专利技术实施例提供一种依折麦布中间体化合物的合成方法，旨在解决现有的依折麦布中间体的合成方法普遍存在收率低、杂质大，或者技术要求高、增加了生产成本，不利于进行工业化大生产的问题。
[0006]本专利技术实施例是这样实现的，一种依折麦布中间体化合物的合成方法，包括：
[0007]将化合物I在无水无氧条件下，在有机溶剂中，加入不对称氢化反应催化剂和碱进行不对称催化氢化反应，得到依折麦布中间体化合物，其合成路线如下所示：
[0008][0009]所述R基为保护酚羟基的硅基保护基、烷基保护基、芳烷基保护基以及酰基保护基中的一种。
[0010]本专利技术实施例还提供一种依折麦布的合成方法，包括：利用上述的依折麦布中间
体化合物的合成方法所制备得到的依折麦布中间体化合物在钯碳的作用下与氢气反应脱去酚羟基的保护基R，即得依折麦布，其合成方程式如下所示：
[0011][0012]本专利技术实施例提供的依折麦布中间体化合物的合成方法，所合成的依折麦布中间体化合物与现有的类似中间体相比，其立体选择性和收率能够大幅提高，立体选择性d.e.值>99.9％，催化剂的催化效率高，几乎无副产物生成，整体工艺快速简便、成本大幅下降，S/C高达100000，且后处理操作方便简洁，是一条绿色高效环境友好的可应用于大规模生产的路线。
具体实施方式
[0013]为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0014]本专利技术实施例提供的依折麦布中间体化合物的合成方法，将化合物I在无水无氧条件下，在有机溶剂中，加入不对称氢化反应催化剂和碱进行不对称催化氢化反应，得到依折麦布中间体化合物，其合成路线如下所示：
[0015][0016]化合物I的命名:(3R,4S)-4-[4-(保护基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮。
[0017]依折麦布中间体化合物的命名:(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟基丙基]-4(S)-(4-(保护基)苯基)-2-氮杂环丁酮。
[0018]其中，所述R基为本领域常规的可保护酚羟基且在碱性条件下稳定的保护基，为保护酚羟基的硅基保护基、烷基保护基、芳烷基保护基以及酰基保护基中的一种；所述硅基保护基为叔丁基二甲基硅基或者三甲基硅基；所述烷基保护基为C1～C3烷基；所述芳烷基保护基为苄基；所述的酰基保护基为C1～C3烷基-酰基。
[0019]在本专利技术实施例中，所述不对称氢化反应催化剂包括但不局限于商业可得的优势配体的二茂铁类型PNN类、PNO类三齿配体的铱配合物催化剂中的一种；其中，在所述铱PNN类催化剂中，所述PNN配体为f-amphox，f-amphamide或它们的衍生物；在所述铱PNO类催化剂中，所述的PNO配体为f-amphol，f-ampha或它们的衍生物。
[0020]具体地，所述不对称氢化反应催化剂铱PNN类催化剂为f-amphox，f-amphamide与金属前体Ir配合物在有机溶剂原位络合而成。所述不对称氢化反应催化剂铱PNO类催化剂为f-ampha，f-amphol与金属前体Ir配合物在有机溶剂原位络合而成。其在催化氢化过程中的结构如下所示：
[0021][0022]其中，上述Ir-(R)-f-amphox为本专利技术实施例特别优选的不对称氢化反应催化剂。
[0023]所述过渡金属Ir络合物前体包括：[Ir(COD)Cl]2，Ir(COD)X，[Ir(COE)Cl]2，Ir(COD)X，[Ir(NBD)2Cl]2，[Ir(NBD)2]X。其中X为平衡阴离子如BF
4-，ClO
4-，SbF
6-，PF
6-，CF3SO
3-等。
[0024]在本专利技术实施例中，所用的有机溶剂为本领域常规的用于不对称氢化催化反应的有机溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、1，2-二氯乙烷中的一种或多种，较佳的为二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲苯的一种或多种。有机溶剂的用量可为常规反应所需用量，其体积与化合物I的质量比例较佳的为1毫升:1克～20毫升:1克，更佳的为2毫升:1克～5毫升:1克时，可以提高S/C，提高转化率，降低成本和能耗。
[0025]在本专利技术实施例中，碱的作用是拔除催化剂上N上的H，便于后续对底物的协同加氢。所用的碱为本领域常规的碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种，较佳的为氢氧化钠、甲醇钾、碳酸铯。最佳的为碳酸铯。碱的用量可为常规反应所用催化量，所述的碱与化合物I的较佳的摩尔比为1:100～1:1000，更佳的为1:500～1:1000。
[0026]在本专利技术实施例中，所述的不对称氢化催化剂的用量为不对称氢化反应的常规用量，其与化合物I的摩尔比较佳的为1:1000～200000，更佳的为1:50000～100000。
[0027]在本专利技术实施例中，所述的不对称氢化反应的压力为不对称氢化反应的常规压力。较佳的氢气的压力为20～80atm，更佳的为60～80atm。
[0028]在本专利技术实施例中，所述的不对称氢化反应的温度为本领域催化氢化反应的常用温度，较佳的为20～80℃，更佳的为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种依折麦布中间体化合物的合成方法，其特征在于，包括：将化合物I在无水无氧条件下，在有机溶剂中，加入不对称氢化反应催化剂和碱进行不对称催化氢化反应，得到依折麦布中间体化合物，其合成路线如下所示：所述R基为保护酚羟基的硅基保护基、烷基保护基、芳烷基保护基以及酰基保护基中的一种。2.如权利要求1所述的依折麦布中间体化合物的合成方法，其特征在于，所述不对称氢化反应催化剂为二茂铁类型PNN类、PNO类三齿配体的铱配合物催化剂中的一种。3.如权利要求1所述的依折麦布中间体化合物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、1,2-二氯乙烷中的一种或几种。4.如权利要求1所述的依折麦布中间体化合物的合成方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或几种。5.如权利要求1所述的依折麦布中...

【专利技术属性】
技术研发人员：王百贵，刘创基，彭江华，
申请(专利权)人：凯特立斯深圳科技有限公司，
类型：发明
国别省市：