β-内酰胺制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及用于制备紫杉烷的右式的β－丙酰胺，其中各代号的含义如说明书所述。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

Beta lactam

* the present invention relates to the right beta beta lactam for the preparation of taxanes, wherein the meanings of the codes are as described in the instructions.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请是1993年11月13日提交的、题为“具有丁烯基取代的侧链的紫杉烷及含有它们的药物组合物”的专利技术专利申请的分案申请，原申请的申请号为93112764.5。本专利技术涉及用于制备紫杉烷的β-内酰胺。萜烯的紫杉烷族，紫杉醇是其中的一员，引起了生物和化学领域的极大兴趣。紫杉醇是一种有前途的癌化疗剂，具有广谱的抗白血病和肿瘤抑制活性。紫杉醇具有2’R，3’S构型及如下结构式 其中AC为乙酰基。由于这一有前途的活性，紫杉醇正在法国和美国进行临床试验。Colin等人在美国专利4814470中报道了具有下面结构式(2)的紫杉醇衍生物，具有明显高于紫杉醇(1)的活性。 R’表示氢或乙酰基而R”和R中的一个表示羟基而另一个表示叔丁氧羰基氨基和它们的立体异构形式，和其混合物。具有2’R，3’S构型，其中R”为氢，R为叔丁氧羰基氨基的式(2)化合物通常被称为taxotere。虽然紫杉醇和taxotere是有希望的化疗剂，但它们并不是普遍有效的。因而需要别的化疗剂。因而，本专利技术的目标是提供新的紫杉烷衍生物，它们是有价值的抗白血病和抗肿瘤剂。简单地说，因而，本专利技术有关具有C13侧链包括丁烯基取代的紫杉烷衍生物。优选的方案中，紫杉烷衍生物具有三环或四环芯并对应于下式 其中X1为-OX6，-SX7，或-NX8X9；X2为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，或杂芳基；X3为氢；X4为丁烯基；X5为-COX10，-COOX10，-COSX10，-CONX8X10，或-SO2X11；X6为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，羟基保护基，或增加紫杉烷衍生物水溶性的官能团；X7为烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，或巯基保护基；X8为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，或杂取代的(heterosubstituted)烷基，烯基，炔基，芳基或杂芳基；X9为氢基保护基；X10为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂取代的烷基，烯基，炔基，芳基或杂芳基；x11为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、-OX10，或-NX8x14；X14为氢，烷基、烯基，炔基，芳基，或杂芳基；R1为氢，羟基，保护的羟基或与R14一起形成碳酸酯；R2为氢，羟基，-OCOR31或与R2a一起形成氧代基；R2a为氢或与R2一起形成氧代基；R4为氢，与R4a一起形成氧代基，环氧乙烷基或亚甲基，或与R5a及其所连的碳原子一起形成氧杂环丁烷(Oxetane)环；R4a为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，氰基，羟基，-OCOR30，或与R4一起形成氧代基，环氧乙烷或亚甲基；R5为氢或与R5a一起形成氧代基，R5a为氢，羟基，保护的羟基，酰氧基，与R5一起形成氧代基，或与R4及与其所连的碳原子一起形成氧杂环丁烷环；R6为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，或杂芳基，羟基，保护的羟基或与R6a一起形成氧代基；R6a为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，或杂芳基，羟基，保护的羟基或与R6一形成氧代基；R7为氢或与R7a一起形成氧代基，R7a为氢，卤原子，保护的羟基，-OR28，或与R7一起形成氧代基；R9为氢或与R9a一起形成氧代基；R9a为氢，羟基，保护的羟基，酰氧基，或与R9一起形成氧代基；R10为氢或与R10a一起形成氧代基，R10a为氢，-OCOR29，羟基，或保护的羟基，或与R10一起形成氧代基；R14为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，羟基，保护的羟基或与R1一起形成碳酸酯；R14a为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，或杂芳基；R28为氢、酰基、羟基保护基或增加紫杉烷衍生物溶解性的官能基；及R29、R30，和R31独立地为氢，烷基，烯基，炔基，单环芳基或单环杂芳基。本专利技术的其它目的和特征将在以后部分明朗化和部分指出。此处所用的“Ar”意指芳基；“ph”意指苯基；“Ac”意指乙酰基；“Et”意指乙基；“R”除非另外定义意指烷基；“Bu”意指丁基；“Pr”意指丙基；＂TES＂意指三乙基甲硅烷基；＂TMS＂意指三甲基甲硅烷基；＂TPAP＂意指过钌酸四丙基铵；＂DMAP＂意指对二甲基氨基吡啶；＂DMF″意指二甲基甲酰胺；＂LDA＂意指二异丙基氨化锂；＂LHMDS＂意指六甲基二硅氮化锂；＂LAH＂意指氢化铝锂；＂Red-Al＂意指二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠；＂AIBN＂意指偶氮-双(异丁腈)；＂10-DAB＂意指10-去乙酰基浆果赤霉素III；FAR意指2-氯-1，1，2-三氟三乙胺；保护的羟基意指其中R为羟基保护基的-OR；“巯基保护基”包括，但并不限于，半硫代缩醛如1-乙氧基乙基和甲氧甲基，硫代酯，或硫代碳酸酯；“胺保护基”包括，但不限于，氨基甲酸酯，例如，2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯或叔丁基氨基甲酸酯；而“羟基保护基”包括，但不限于，醚类如甲基，叔丁基，苄基，对甲氧苄基，对硝基苄基，烯丙基，三苯甲基，甲氧甲基，2-甲氧丙基，甲氧乙氧甲基，乙氧乙基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，和三烷基甲硅烷基醚如三甲基甲硅烷基醚，三乙基甲硅烷基醚，二甲基芳基甲硅烷基醚，三异丙基甲硅烷基醚和叔丁基二甲基甲硅烷基醚；酯类如苯甲酰基，乙酰基，苯基乙酰基，甲酰基，一，二，和三卤代乙酰基如氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基；和碳酸酯包括但不限于其有1至6个碳原的烷基碳酸酯如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基；异丁基，和正戊基；具有1至6个碳原子的烷基碳酸酯并被一个或多个卤原子取代如2，2，2-三氯乙氧甲基和2，2，2-三氯乙基；具有2至6个碳原子的烯基碳酸酯如乙烯基和烯丙基；具有3至6个碳原子的环烷基碳酸酯如环丙基，环丁基，环戊基和环己基；以及在环上可被一个或多个C1-5烷氧基，或硝基任意取代的苯基或苄基碳酸酯。其它羟基，巯基和胺保护基可在＂Protective Groups in OrganicSynthesis＂by T.W.Greene，John Wiley and Sons，1981中找到。这里所述的烷基，无论是单独的或与这里定义的几种取代基一起，优选地为在主链中含有1至6个碳原子的低级烷基，并且最高为15个碳原子。它们可以是取代的，直链的，支链的或环状的包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，己基，环丙基，环戊基，环己基等。这里所述的烯基，无论是单独的或是与这里定义的几种取代基一起、优选地为在主链中含2至6个碳原子的低级烯基，最高为15个碳原子。它们可以是取代的，直链或支链的并包括乙烯基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，己烯基，等等。这里所述的炔基，无论是单独的或是与这里定义的几种取代基一起，优选地为在主链中含2至6个碳原子的低级炔基，最高为15个碳原子。它们可以是取代的，直链或支链的，包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，异丁炔基，己炔基，等等。这里所述的芳基部分，无论是单独的还是与几种取代基一起，含有6至15个碳原子并包括苯基。取代基包括烷氧基，保护的羟基，卤原子，烷基，芳基，烯基，酰基，酰氧基，硝基，氨基，酰胺基，等，苯基是更优选的芳基。这里所述的杂芳基部分，无论是单独的还是与几种取代基一起，含有5至15个原子，并包括呋喃基，噻吩基，吡啶基等。取代基包括烷氧基，保护的羟基，卤原子，烷基，芳基，烯基，酰基，酰氧基，硝基，氨基，和酰胺基。这里所述的酰氧基含有烷基，烯基，炔基，芳基或杂芳基。这里所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的β－内酰胺＊＊＊其中Ｘ↓［１］为－ＯＸ↓［６］，－ＳＸ↓［７］，或－ＮＸ↓［８］Ｘ↓［９］；Ｘ↓［２］为氢，烷基，烯基，炔基，芳基或杂芳基；Ｘ↓［３］为氢；Ｘ↓［４］为丁烯基；Ｘ↓［５］为－ＣＯＸ↓［１０］ ，－ＣＯＯＸ↓［１０］，－ＣＯＳＸ↓［１０］，－ＣＯＮＸ↓［８］Ｘ↓［１０］，或－ＳＯ↓［２］Ｘ↓［１１］；Ｘ↓［６］为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，羟基保护基，或增加紫杉烷衍生物水溶性的官能团；Ｘ↓［７］为烷基，烯基，炔基， 芳基，杂芳基，或巯基保护基；Ｘ↓［８］为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，或杂取代的烷基，烯基，炔基，芳基或杂芳基；Ｘ↓［９］为氨基保护基；Ｘ↓［１０］为烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，或杂取代的烷基，烯基炔基，芳基或杂芳基； Ｘ↓［１１］为烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，－ＯＸ↓［１０］，或－ＮＸ↓［８］Ｘ↓［１４］；Ｘ↓［１４］为氢，烷基，烯基，炔基，芳基，或杂芳基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1993-1-15 005,229;US 1993-1-29 010,798;US 1993-1.下式的β-内酰胺其中X1为-OX6，-SX7，或-NX8X9；X2为氢，烷基，烯基，炔基，芳基或杂芳基；X3为氢；X4为丁烯基；X5为-COX10，-COOX10，-COSX10，-CONX8X10，或-SO2X11；X6为氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：RA霍尔顿，蔡基秉，H纳迪扎德，
申请(专利权)人：佛罗里达卅立大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]