一种脯氨酸恒格列净的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种脯氨酸恒格列净的合成方法，该方法以三甲基氯硅烷保护的D

【技术实现步骤摘要】
一种脯氨酸恒格列净的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种脯氨酸恒格列净的合成方法。

技术介绍

[0002]脯氨酸恒格列净是由江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发的降血糖药。脯氨酸恒格列净可抑制SGLT2(钠-葡萄糖转运蛋白2)对葡萄糖重吸收，增加尿中的排糖量，从而调节体内的血糖平衡。脯氨酸恒格列净的化学名称为：1,6-脱水-1-C-{4-氯-3-[(3-氟-4-乙氧苯基)甲基]苯基}-5-C-(羟甲基)-β-L-艾杜吡喃糖L-脯氨酸一水合物，其化学结构如式I所示
[0003][0004]专利WO2012019496公开了脯氨酸恒格列净的合成方法，该方法从三甲基硅烷基保护的葡萄糖内酯出发，在丁基锂的作用下与4-[(5-溴-2-氯苯基)甲基]-1-乙氧基-2-氟苯缩合，所得缩合物经叔丁基二甲基氯硅烷选择性保护糖的伯羟基再经苄基保护糖的仲羟基，然后将全保护的糖在弱酸性条件下脱去叔丁基二甲基硅保护基，所得伯醇经swern氧化得到醛糖，而后醛糖与多聚甲醛在强碱性条件下发生歧化反应获得二醇，随后二醇在酸性条件下分子内醚化并经还原氢化获得恒格列净游离物，最后该游离物与脯氨酸在含水溶剂中形成脯氨酸恒格列净一水合物，其合成路线如下所示：
[0005][0006]现有技术中恒格列净合成工艺需通过保护基的变换策略，选择性保护糖羟基获得所需醛糖，保护脱保护步骤导致合成步骤冗长，中间体多数为粘稠液体，纯化困难，工业生产需多步柱层析，导致生产成本增加，不利于工业化生产。因此，需开发步骤简捷的易于纯化的低成本工业化路线。

技术实现思路

[0007]为了克服现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种脯氨酸恒格列净的合成方法，该方法操作步骤简捷，产物易于纯化，成本低，适合工业化。
[0008]本专利技术的脯氨酸恒格列净的合成方法以三甲基硅烷基(TMS)保护的D-葡萄糖内酯化合物2为起始原料，与溴代芳烃化合物3在正丁基锂的作用下缩合后直接在甲磺酸(MsOH)作用下脱三甲基硅烷基保护获得芳基糖化合物4，在咪唑的存在下芳基糖化合物4与过量三甲基氯硅烷(TMSCl)将糖的四个羟基全部保护后直接在对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)作用下选择性脱去伯醇上的三甲基硅烷基保护获得伯醇化合物5，伯醇化合物5被三氧化硫吡啶氧化得到醛化合物6，随后醛化合物6在强碱性条件下与多聚甲醛发生歧化反应获得二醇化合物
7，二醇化合物7在酸性条件下分子内醚化获得恒格列净游离物化合物8，最后恒格列净游离物化合物8与脯氨酸在含水溶剂中形成脯氨酸恒格列净一水合物化合物1，其合成路线如下所示：
[0009][0010]具体地，本专利技术的脯氨酸恒格列净的合成方法包括以下步骤：
[0011]步骤1：化合物2与化合物3在正丁基锂的作用下缩合后直接在甲磺酸(MsOH)作用下脱三甲基硅烷基保护获得化合物4；
[0012]其中化合物3与正丁基锂的摩尔比为1:1.5～2.0，优选1:1.6；
[0013]化合物3与化合物2的摩尔比为1:1～1.5，优选1:1.1；
[0014]化合物3与甲磺酸的摩尔比为1:2.0～2.5，优选1:2.4；
[0015]步骤1中的子步骤1)的反应温度为-90℃～-70℃，优选-85℃～-75℃，步骤1中的子步骤2)的反应温度为20℃～35℃，优选25℃～30℃；
[0016]步骤2：在有机溶剂中，在咪唑的存在下，化合物4与三甲基氯硅烷(TMSCl)反应将化合物4的四个羟基全部保护后直接在对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)作用下选择性脱去伯醇上的三甲基硅烷基保护获得化合物5；
[0017]其中化合物4和三甲基氯硅烷的摩尔比为1:5.0-6.0，优选的是1:5.5；
[0018]化合物4和咪唑的摩尔比为1:5.5-6.5，优选的是1:6.0；
[0019]化合物4和对甲苯磺酸吡啶盐的摩尔比为1:2.0-3.0，优选的是1:2.5；
[0020]步骤2中的子步骤1)的反应温度为15℃～30℃，优选20℃～25℃，步骤2中的子步
骤2)的反应温度为5℃～20℃，优选10℃～15℃；
[0021]有机溶剂选自二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃等，优选的是二氯甲烷；
[0022]步骤3：在有机溶剂中，在碱的存在下，化合物5被三氧化硫吡啶氧化得到化合物6；
[0023]其中碱选自三乙胺，二异丙基乙胺等三级脂肪胺；
[0024]化合物5与碱和三氧化硫吡啶的摩尔比为1:3.5～4.0:2.5～3.0，优选的是1:3.6:2.8；
[0025]反应温度为-5℃～15℃，优选0℃～10℃；
[0026]有机溶剂选自二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃等，优选的是二氯甲烷；
[0027]步骤4：在有机溶剂中，在碱的存在下，化合物6与多聚甲醛发生歧化反应获得化合物7；
[0028]其中碱选自乙醇钠、氢氧化钾等；
[0029]化合物6和多聚甲醛、碱的摩尔比为1:18～30:1.5～2.5，优选的是1:20:2.0；
[0030]有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等，优选乙醇；
[0031]步骤5：在酸的存在下，化合物7分子内醚化获得化合物8；
[0032]其中酸选自盐酸、硫酸或磷酸，优选盐酸，更优选30％盐酸；
[0033]化合物7和酸的质量比(g/g)为1:0.2～1:0.5，优选1:0.3；
[0034]反应温度为-5℃～15℃，优选0℃～10℃；
[0035]步骤6：化合物8与脯氨酸在含水溶剂中形成化合物1；
[0036]其中化合物8与脯氨酸的摩尔比为1:1.0～1.2，优选的是1:1.1；
[0037]含水溶剂选自含水乙醇，优选95％乙醇(含水5％)；
[0038]反应温度为40℃～70℃，优选50～60℃。
[0039]与现有技术相比，本专利技术的优势在于：
[0040](1)本专利技术合成方法步骤简捷，通过选择合适的羟基保护基有效克服了现有技术中保护基的变换带来的步骤冗长的弊端。
[0041](2)本专利技术各步反应收率较高，关键中间体易于分离提纯，有效降低生产的成本，适合工业化生产。
具体实施方案
[0042]下列实施例进一步解释说明本专利技术，但是，它们并不构成对本专利技术范围的限制或限定。
[0043]本专利技术实施例中使用的试剂均为市售常规试剂。
[0044]实施例1化合物4的制备
[0045][0046]氮气保护下，向1L四口瓶中投入60.0g 4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基-3-氟苯甲基)苯
化合物3、108.0g THF、312g甲苯；降温至-85℃～-75℃，控温-85℃～-75℃滴加正丁基锂正己烷溶液(280mL，1mol/L)，滴加时间1～2小时，滴毕，保温2小时；控温-85℃～-75℃滴加90.0g化合物2的甲苯(78.0g)溶液，滴加时间1～2小时，滴毕，控温-85℃～-75℃保温2小时本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种脯氨酸恒格列净的合成方法，合成路线如下所示：所述合成方法包括以下步骤：步骤1：化合物2与化合物3在正丁基锂的作用下缩合后直接在甲磺酸作用下脱三甲基硅烷基保护获得化合物4；步骤2：在有机溶剂中，在咪唑的存在下，化合物4与三甲基氯硅烷反应将化合物4的四个羟基全部保护后直接在对甲苯磺酸吡啶盐作用下选择性脱去伯醇上的三甲基硅烷基保护获得化合物5；步骤3：在有机溶剂中，在碱的存在下，化合物5被三氧化硫吡啶氧化得到化合物6；步骤4：在有机溶剂中，在碱的存在下，化合物6与多聚甲醛发生歧化反应获得化合物7；步骤5：在酸的存在下，化合物7分子内醚化获得化合物8；步骤6：化合物8与脯氨酸在含水溶剂中形成化合物1。2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤1中，化合物3与正丁基锂的摩尔比为1:1.5～2.0，优选1:1.6；化合物3与化合物2的摩尔比为1:1～1.5，优选1:1.1；化合物3与甲磺酸的摩尔比为1:2.0～2.5，优选1:2.4；步骤1中的子步骤1)的反应温度为-90℃～-70℃，优选-85℃～-75℃，步骤1中的子步骤2)的反应温度为20℃～35℃，优选25℃～30℃。3.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤2中，
化合物4和三甲基氯硅烷的摩尔比为1:5.0-6.0，优选的是1:5.5；化合物4和咪唑的摩尔比为1:5.5-6.5，优选的是1:6...

【专利技术属性】
技术研发人员：柯春龙，张鹏，李启超，赵博，王臻，朱国荣，屠勇军，
申请(专利权)人：临海天宇药业有限公司，
类型：发明
国别省市：