一种斑蝥素衍生物、其药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种斑蝥素衍生物、其药物组合物及其在制备抗肿瘤、抗病毒药物中的应用和在制备功能食品中的应用，涉及药物技术领域。本发明专利技术中的斑蝥素衍生物可制备成各种形式的药物制剂，包括口服、注射、肺吸入制剂、透皮制剂，具体包括注射剂、口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、贴剂等。本发明专利技术的斑蝥素衍生物在应用中具有较低的肾毒性和胃肠道反应，且能抑制多种肿瘤细胞和病毒。且能抑制多种肿瘤细胞和病毒。

【技术实现步骤摘要】
一种斑蝥素衍生物、其药物组合物及其应用


[0001]本专利技术属于药物
，具体涉及一种斑蝥素衍生物，以其为活性成分的药物组合物，以及它们在制备防治抗肿瘤、抗病毒药物和功能食品中的应用。

技术介绍

[0002]斑蝥素（1，2-二甲基-3，6-氧代环己烷-1，2-邻二甲酸酐， 1,2-Dimethyl-3,6-epoxycyclohexane-1,2-dicarboxylic anhydride）是从昆虫纲动物斑蝥体液中分离得到具有亲酯性的萜类化合物。在室温下斑蝥素是一种无色无味的晶状固体。医学上斑蝥素外用具有皮肤止痒、改善局部神经营养及刺激毛根,促进毛发生长的作用，已经被用于治疗各种皮肤病（痔疮、溃疡、寻常疣和软疣等）。同时临床研究显示斑蝥素是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶PP1和PP2A的抑制剂，可导致多种细胞效应，如DNA损伤，细胞周期停滞和细胞凋亡等，因此能够显著的抑制肝癌，胰腺癌，结肠癌，肺癌，黑色素瘤和膀胱癌细胞的生长。然而斑蝥素严重的肾毒性限制了其作为小分子药物的应用。虽然在近几十年里人们进行了大量的生理和生化研究，希望找到由斑蝥素引起的生长抑制及细胞死亡的原因，但是其主要的作用和通路分子机制仍然还不清楚。
[0003]近年来，人们将斑蝥素的多种衍生物作为潜在的抗肿瘤剂进行了深入研究，如申请号为14/504,564的美国专利公开了斑蝥素及其衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用；申请号为10/703,336的美国专利公开了改进的斑蝥酸酐衍生物在抗肿瘤中的应用；申请号为CN201610451738.9的中国专利公开了一种去甲斑蝥素单酸单酯衍生物及其抗肿瘤应用。
[0004]临床上，这些衍生物具有与斑蝥素一样可引起细胞生长抑制活性的能力，然而也具有强抑制的肾毒性和肠胃毒性。斑蝥酸代表了最早商业化的斑蝥素抗肿瘤剂。但是，这些化合物也受限于它们对正常细胞的毒性，阻止了其作为有效的抗癌药物或化学疗法用于癌症的治疗。
[0005]同时，在申请号为CN01140066.8的中国专利中，公开了斑蝥酸酐的药物组合物具有抗病毒的作用，在申请号为CN200710087156.8的中国专利中，公开了去甲斑蝥素及其衍生物在预防和治疗艾滋病中的新用途，然而，仍然由于这类化合物具有较强的肾毒性和肠胃毒性，而限制了其使用。
[0006]因此，迫切需要开发其他新的斑蝥素衍生物来解决这些问题。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的，在于提供化合物烷基胺取代的斑蝥素衍生物为有效成分的抗肿瘤、抗病毒药物及其制备方法，及其此活性成分在制备抗肿瘤、抗病毒药物和制备抗肿瘤功能食品中的应用。
[0008]本专利技术的目的，是通过以下技术方案实现的：一种斑蝥素衍生物，具有以下式（I）所示的结构通式：
（I）其中，R2和R3分别选自：羧基，酯基，全C
1-12
烷基，含氧，硫和氮取代的C
1-12
烷基，C
1-12
烷基取代的芳基，含氧，硫和氮取代的C
1-12
烷基取代的芳基，C
1-12
烷基取代的芳香杂环基，含氧，硫和氮取代的C
1-12
烷基取代的芳香杂环基。
[0009]优选的，式（I）中的斑蝥素衍生物，其中，R2和R3优选为羧基，酯基，含氧取代的C
1-13
烷基，含氧取代的C
1-12
烷基取代的芳基。
[0010]更优选的方案中，上述斑蝥素衍生物为化合物1、化合物2、化合物5、化合物6、化合物7，物7，物7，物7，物7，。
[0011]本专利技术还提供了上述斑蝥素衍生物的制备方法，化合物1为通过在碳酸铯和DMF的混合液中缩合溴苄与斑蝥酸；化合物2为在四氢铝锂和四氢呋喃混合液中还原斑蝥素；化合物5为在四氢呋喃溶液中用苯基溴化镁加成斑蝥素；化合物6和7为在钠氢强碱条件下缩合苄醇或萘醇和斑蝥素。
[0012]本专利技术还提供了一种药物组合物，含有式（I）所示的斑蝥素衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂合物及可药用载体或赋形剂中的一种或多种。
[0013]同时还提供了另一种药物组合物，含有化合物1、化合物2、化合物5、化合物6、化合物7及其药学上可接受的盐、溶剂合物及可药用载体或赋形剂中的一种或多种。
[0014]本专利技术提供的式（I）斑蝥素衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂合物在制备抗肿瘤、抗病毒药物中的应用。
[0015]本专利技术提供的式（I）斑蝥素衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂合物在制备功能食品中的应用。
[0016]化合物1、化合物2、化合物5、化合物6、化合物7及其药学上可接受的盐、溶剂合物在制备功能食品中的应用。
[0017]其中，本说明书所用的术语“C
1-12
烷基”指含有1-12个碳原子的直链烷基、支链烷基、环烷基、取代的环烷基或含有杂环原子的环烷基。
[0018]术语“芳基、芳香杂环基”指单环，稠环芳香烃基，芳香杂环烃基，优选碳原子数为3-14的芳香烃基，芳香杂环烃基，包括苯基，萘基， 蒽基，菲基，苊基，吡咯基，唑基，咪唑基，
417.5, found 417.2；MS (ESI)m/z Calcd for [C
24
H
26
O5+Na]+ 417.1672, found 417.1670。
[0028]化合物2的制备将四氢铝锂(75.8 mg, 2.0 mmol)和四氢呋喃 (2.0 mL)置于装有搅拌子的耐压反应管中，缓慢滴加斑蝥酸酐(39.2 mg, 0.2 mmol)的四氢呋喃 (1.0 mL)溶液，油浴加热至60
ꢀ°
C，搅拌反应16小时。然后将反应混合液冷却至0
ꢀ°
C后，用10%的硫酸水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，再用10%的碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到白色固体2 (12.9
ꢀ-
27.2mg, 13.3%-69% yield)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.31 (s, 2H), 4.05 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.32 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.53
ꢀ–ꢀ
1.50 (m, 2H), 0.99 (s, 6H) ppm；MS (ESI)m/z Calcd for [C
10
H
18
O3+Na]+ 209.2, found 209.1；MS (ESI)m/z Calcd for [C
10
H
18
O3+H]+ 187.1329, found 187.1327。
[0029]化合物5的制备在装有搅拌子的25毫升烧瓶中依次加入斑蝥酸酐 (39.2 mg, 0.2 mmol)和四氢呋喃 (2.0 mL)，冷却至0<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种斑蝥素衍生物，其特征在于，具有以下式（I）所示的结构通式：（I）其中，R2和R3分别选自：羧基，酯基，全C
1-12
烷基，含氧，硫和氮取代的C
1-12
烷基，C
1-12
烷基取代的芳基，含氧，硫和氮取代的C
1-12
烷基取代的芳基，C
1-12
烷基取代的芳香杂环基，含氧，硫和氮取代的C
1-12
烷基取代的芳香杂环基。2.根据权利要求1式（I）所述的斑蝥素衍生物，其特征在于：R2和R3优选为羧基，酯基，含氧取代的C
1-12
烷基，含氧取代的C
1-12
烷基取代的芳基。3.根据权利要求1或2所示的斑蝥素衍生物，其特征在于为化合物1、化合物2、化合物5、化合物6、化合物7，化合物6、化合物7，化合物6、化合物7，化合物6、化合物7，化合物6、化合物7，。4.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：张涛涛，何莉华，罗家宇，
申请(专利权)人：贵州金桥药业有限公司贵州神奇药业有限公司，
类型：发明
国别省市：