一种SGLT-2抑制剂及中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种SGLT-2抑制剂及中间体的制备方法。所述方法包括步骤：(1)化合物A与氯硅烷在缚酸剂的作用下反应生成化合物B；(2)化合物B与化合物C混合得到化合物D；和(3)化合物D与还原剂和催化剂反应得到SGLT-2抑制剂化合物。合物。

【技术实现步骤摘要】
一种SGLT-2抑制剂及中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及化合物合成领域。更具体地涉及一种SGLT-2抑制剂化合物和中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]恩格列净Empagliflozin(Empagliflozin，CAS：864070-44-0)是由勃林格殷格翰公司开发的，被称为钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂的新一代化合物中的一种，可提供不依赖于胰岛素的降低血液高葡萄糖水平(高血糖)的效果，其作用机制是阻断葡萄糖在肾脏的重吸收、从而将体内过多的葡萄糖经由尿液排出，达到降低血糖的同时并进一步减轻患者的体重。
[0003][0004]卡格列净(canagliflozin)是FDA批准的首个SGLT-2抑制剂。由强生旗下杨森制药公司开发，用于治疗成年患者的II型糖尿病。其结构式如下：
[0005][0006]达格列净(dapagliflozin)是英国制药阿斯利康公司开发，作为一种单药疗法，用于2型糖尿病成人患者改善其血糖控制。其结构式如下：
[0007][0008]目前，这些SGLT-2抑制剂的合成途径有限，也存在一些缺陷，包括原料难以获得，或者是中间体不稳定等。
[0009]因此，本领域迫切需要提供一种简便易行、收率高，产品纯度理想的SGLT2抑制剂
制备方法。

技术实现思路

[0010]本专利技术旨在提供一种新的SGLT-2抑制剂及中间体的制备方法。
[0011]本专利技术提供一种结构如式Ⅰ所示化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
[0012](1)化合物A与氯硅烷在缚酸剂的作用下反应生成化合物B；
[0013](2)化合物B与化合物C混合得到化合物D；和
[0014](3)化合物D与还原剂和催化剂反应得到结构如式I所示化合物；
[0015][0016]其中，
[0017]R1选自溴或碘；
[0018]R2选自
[0019]R3选自甲基或氯
[0020]X选自三甲基硅烷基、三甲基硅烷三氟甲磺酸基、三乙基硅烷或异丙基二甲基硅烷基。
[0021]在另一优选例中，所述缚酸剂为N-甲基环己胺、环己胺或二环己胺。
[0022]在另一优选例中，所述氯硅烷为三甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷三氟甲磺酸、三乙基氯硅烷或异丙基二甲基氯硅烷。
[0023]在另一优选例中，步骤(1)的反应温度为20～-40℃。
[0024]在另一优选例中，步骤(1)中化合物A与氯硅烷用量摩尔比为1:4～8。
[0025]在另一优选例中，所述步骤(2)是在惰性气体保护下，将化合物C与金属试剂形成锂盐，然后将化合物B加入到反应体系中，加入物料过程控制反应温度为-78～0℃。
[0026]在另一优选例中，反应体系中有酸的醇溶液；所选醇为乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；所选酸为硫酸、盐酸、甲酸、乙酸、丙酸或柠檬酸。
[0027]在另一优选例中，所述步骤(3)中，在惰性气体保护下反应温度为-78～25℃；所述催化剂为路易斯酸。
[0028]在另一优选例中，步骤(3)中所述还原剂为硅烷、三乙基硅烷或三甲基硅烷。
[0029]在另一优选例中，步骤(3)中所述催化剂为三氟化硼乙醚溶液、三氟化硼乙腈溶液，三氟化硼乙酸溶液，三溴化硼乙醚溶液、三氯化硼或三氯化铝。
[0030]据此，本专利技术提供了一种简便易行、收率高，产品纯度理想的SGLT2抑制剂制备方法。
具体实施方式
[0031]专利技术人经过广泛而深入的研究，发现可以将一种市场上极易购买的葡萄糖内脂作为起始原料提供一种全新的SGLT-2抑制剂及中间体的制备方法，能得到高纯度五羟基中间体化合物，为获得高收率的终产物奠定了基础。在此基础上，完成了本专利技术。
[0032]本专利技术涉及的化合物通式列表如下：
[0033][0034]其中，
[0035]R1选自溴或碘；
[0036]R2选自
[0037]R3选自甲基或氯
[0038]X选自三甲基硅烷基、三甲基硅烷三氟甲磺酸基、三乙基硅烷基或异丙基二甲基硅烷基。
[0039]具体地，本专利技术提供的SGLT-2抑制剂及中间体的制备方法包括下述步骤：
[0040]第一步，以化合物A为起始原料，与缚酸剂和羟基保护基混合，反应得到化合物B；
[0041]第二步，将化合物C和化合物B混合，反应得到化合物D；
[0042]第三步，在催化剂存在下，将化合物D和还原剂反应得到结构如式Ⅰ所示的SGLT-2抑制剂。
[0043]在本专利技术的一种实施方式中，上述第一步在含有化合物A的溶液中依次加入缚酸剂和催化剂，在0～40℃下滴加氯硅烷试剂，滴完保温一段时间后升温至室温,反应5-10小时后萃取浓缩得到化合物B，正己烷结晶得到白色稳定的固体。
[0044]在本专利技术的一种实施方式中，所述缚酸剂选自N-甲基环己胺、环己胺或二环己胺；所述氯硅烷选自三甲基氯硅烷、三甲基硅烷三氟甲磺酸、三乙基氯硅烷或异丙基二甲基氯硅烷。
[0045]在本专利技术的一种具体实施方式中，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶。
[0046]在本专利技术的一种具体实施方式中，所述含有化合物A的溶液通过将化合物A与有机溶剂混合而得到；所述有机溶剂包括四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯等。
[0047]在本专利技术的一种具体实施方式中，滴加羟基保护基的过程中保持温度不超过20℃；滴完后保温0.5-2小时。
[0048]在本专利技术的一种实施方式中，上述第一步中化合物A与羟基保护剂的用量摩尔比为1:4～8。
[0049]在本专利技术的一种实施方式中，上述第二步在惰性气体保护下，低温下使含有化合物C的溶液与与金属试剂形成锂盐，然后-78～0℃条件下将将含有化合物B的溶液加入到反应体系中，室温条件下反应完全后，加入酸的醇溶液，然后减压浓缩至干，浓缩液用正庚烷加热溶解后冷却至室温，析出固体，过滤得到固体化合物D。
[0050]在本专利技术的一种实施方式中，所选醇选自乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；所选酸选自硫酸、盐酸、甲酸、乙酸、丙酸或柠檬酸。
[0051]在本专利技术的一种具体实施方式中，-50～-60℃下使含有化合物C的溶液与金属试剂形成锂盐。在本专利技术的一种具体实施方式中，所述将含有化合物B的溶液加入到反应体系中的过程控制反应温度为-78～0℃；所述含有化合物B的溶液是将化合物B与有机溶剂混合而得到，所述有机溶剂选自四氢呋喃，正庚烷、甲苯等。
[0052]在本专利技术的一种具体实施方式中，所述含有化合物C的溶液是将化合物C和有机溶剂混合、溶解而得到；所述有机溶剂选自四氢呋喃、正己烷、甲苯，甲基叔丁基醚、甲基四氢呋喃、正庚烷或其混合。
[0053]在本专利技术的一种实施方式中，上述第三步在惰性气体保护下，将化合物D和还原剂混合，在低温下加入催化剂，并在-78～0℃下反应，得到结构如式Ⅰ所示的SGLT-2抑制剂的粗品。
[0054]在本发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种结构如式Ⅰ所示化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：(1)化合物A与氯硅烷在缚酸剂的作用下反应生成化合物B；(2)化合物B与化合物C混合得到化合物D；(3)化合物D与还原剂和催化剂反应得到结构如式I所示化合物；其中，R1选自溴或碘；R2选自R3选自甲基或氯X选自三甲基硅烷基、三甲基硅烷三氟甲磺酸基、三乙基硅烷或异丙基二甲基硅烷基。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为N-甲基环己胺、环己胺或二环己胺。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氯硅烷为三甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷三氟甲磺酸、三乙基氯硅烷或异丙基二甲基氯硅烷。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为20～-40℃。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中化合物A与氯硅烷用量摩尔比为1:4～8。...

【专利技术属性】
技术研发人员：练雄东，黄红军，韩兆萌，
申请(专利权)人：临海天宇药业有限公司，
类型：发明
国别省市：