白藜芦醇-天然产物组合物及其双磷脂复合物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及白藜芦醇

【技术实现步骤摘要】
白藜芦醇-天然产物组合物及其双磷脂复合物


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及白藜芦醇-天然产物组合物，还涉及由白藜芦醇-天然产物作为主药成分的双磷脂复合物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]白藜芦醇(Resveratrol，RES)，又名芪三酚，化学名称为(E)-3,5,4'-三羟基二苯乙烯，是一种非黄酮类多酚化合物，广泛存在于葡萄、花生、虎杖、桑葚等天然植物中。白藜芦醇具有顺式与反式两种异构体，自然界中绝大多数以反式结构存在，且反式生物活性更强，其结构式如下。白藜芦醇具有抗癌、抗炎、抗氧化、心血管保护、肝脏保护等多种药理活性。但白藜芦醇水溶性较低(约40μg mL-1
，25℃)，且容易发生II相代谢反应，主要是发生在3-OH、4'-OH位点上的葡萄糖醛酸化与硫酸化，导致其口服生物利用度低(<1％)，严重地限制了白藜芦醇的广泛应用。
[0003][0004]白藜芦醇结构式(反式)
[0005]国内外文献已报道了多种提高白藜芦醇生物利用度的方法，包括环糊精包合物、磷脂复合物、脂质体、乳化剂、纳米制剂、前药等，其中有些制剂辅料还有抑制II相酶作用。这些技术在一定程度上同时或分别改善了白藜芦醇的水溶性和代谢稳定性，但仍存在一定局限性，如生物利用度提高不显著、使用大量辅料、制备方法复杂、载药量低、安全性差等。
[0006]磷脂复合物，意大利学者Bombardelli于20世纪80年代首次提出，其为药物和磷脂分子通过电荷迁移作用而形成的较为稳定的化合物或络合物。随着研究的不断深入，磷脂复合物这一新型载药系统的优点也不断凸显，主要体现在可通过有效改善药物的溶解性与膜渗透性来提高药物的生物利用度，同时具有制备工艺简单、成本低廉、安全无毒等特点，其应用日益深入。
[0007]为同时改善白藜芦醇的水溶性和代谢不稳定性，我们将对白藜芦醇II相代谢具有抑制作用的中药活性成分，与白藜芦醇制成双磷脂复合物，从而尽可能地提高白藜芦醇生物利用度。
[0008]目前未见公开白藜芦醇-天然产物双磷脂复合物的相关文献。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供了一种白藜芦醇-天然产物组合物，及其以所述组合物作为活性成分的双磷脂复合物和制备方法。所制备的双磷脂复合物，提高了白藜芦醇的溶解
性和体外溶出，抑制了白藜芦醇的II相代谢，进一步提高了白藜芦醇的生物利用度。
[0010]本专利技术所述的白藜芦醇-天然产物组合物中，所述的天然产物为容易发生Ⅱ相代谢的天然产物的一种或多种，所述的天然产物可以为槲皮素、木犀草素、二氢槲皮素、黄芩素、异鼠李素、异甘草素、染料木素、山奈酚、甘草次酸、姜黄素、表没食子儿茶素，优选为：槲皮素、木犀草素、黄芩素、山奈酚、甘草次酸、姜黄素、表没食子儿茶素。
[0011]所述白藜芦醇与天然产物的摩尔比为1：0.1～1：10，优选为1：0.5-1：2。
[0012]测定孵化体系中白藜芦醇浓度，以抑制率为指标，结果如附图1所示，甘草次酸具有最强的抑制活性，其它天然产物的抑制活性依次为木犀草素、黄芩素、姜黄素、表没食子儿茶素、槲皮素、山奈酚、二氢槲皮素。
[0013]本专利技术的白藜芦醇-天然产物组合物为白藜芦醇-甘草次酸，白藜芦醇与甘草次酸的摩尔比为1：0.5-1：2。
[0014]本专利技术的白藜芦醇-天然产物组合物为白藜芦醇-表没食子儿茶素、白藜芦醇-姜黄素、白藜芦醇-山奈酚、白藜芦醇-槲皮素，其中，白藜芦醇和天然产物的摩尔比均为：1：1.5-1：2。
[0015]本专利技术的白藜芦醇-天然产物组合物为白藜芦醇-黄芩素、白藜芦醇-木犀草素，其中，白藜芦醇和天然产物的摩尔比均为1：1-1：2。
[0016]进一步地，本专利技术提供了所述的白藜芦醇-天然产物组合物双磷脂复合物。
[0017]本专利技术所述的白藜芦醇-天然产物双磷脂复合物是通过下述技术方案实现的：
[0018]本专利技术所述的白藜芦醇-天然产物双磷脂复合物包括白藜芦醇、易发生Ⅱ相代谢的天然产物及磷脂。
[0019]其中，
[0020]白藜芦醇与天然产物的摩尔比为1：0.1～1：10，优选为1：0.5～1：2。
[0021]白藜芦醇和易发生II相代谢的天然产物的总摩尔数与磷脂摩尔比为1：0.5～1：3，优选为1：1～1：3。
[0022]所述的天然产物为槲皮素、木犀草素、二氢槲皮素、黄芩素、异鼠李素、异甘草素、染料木素、山奈酚、甘草次酸、姜黄素或表没食子儿茶素。
[0023]所述的磷脂选自：大豆磷脂、卵磷脂、合成磷脂中的一种或几种的组合，所述合成磷脂为二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱和二棕榈酰磷脂酰乙醇胺中的一种或两种以上的组合。
[0024]所述的磷脂优选为：大豆磷脂和卵磷脂。
[0025]本专利技术还提供了所述白藜芦醇-天然产物双磷脂复合物的制备方法：
[0026]按照比例称取白藜芦醇、天然产物和磷脂，加入反应溶剂，混合均匀，一定温度下回流搅拌。旋转蒸发去除反应溶剂，干燥，过筛，即得白藜芦醇-天然产物双磷脂复合物。
[0027]其中，
[0028]所述反应溶剂为无水甲醇，无水乙醇，丙酮，乙酸乙酯、二氯甲烷或四氢呋喃，优选为乙酸乙酯。
[0029]反应温度为20～60℃，优选为40～60℃。
[0030]反应时间为0.5～4h，优选为2～4h。
[0031]白藜芦醇的浓度为2.5～15mg/mL，优选为2.5～10mg/mL。
[0032]本专利技术的白藜芦醇-天然产物双磷脂复合物能够改善白藜芦醇的溶解性和体外溶出，抑制白藜芦醇的II相代谢，而且能提高白藜芦醇在体内的生物利用度。
[0033]本专利技术优点：本专利技术首次制备了白藜芦醇-天然物质双磷脂复合物，这些制剂能显著提高白藜芦醇的溶解性和体外溶出，抑制白藜芦醇的II相代谢。尤其是白藜芦醇-甘草次酸双磷脂复合物，以白藜芦醇为参比，当口服给予白藜芦醇-甘草次酸双磷脂复合物时，白藜芦醇在大鼠体内的相对生物利用度为279％。
附图说明
[0034]图1为大鼠肝微粒体中，不同天然活性产物对白藜芦醇葡萄糖醛酸化的抑制作用。
[0035]图2为不同反应溶剂时，白藜芦醇-甘草次酸双磷脂复合物中白藜芦醇与甘草次酸平衡溶解度图。
[0036]图3为不同反应温度时，白藜芦醇-甘草次酸双磷脂复合物中白藜芦醇与甘草次酸平衡溶解度图。
[0037]图4为不同反应时间时，白藜芦醇-甘草次酸双磷脂复合物中白藜芦醇与甘草次酸平衡溶解度图。
[0038]图5为不同药脂比时，白藜芦醇-甘草次酸双磷脂复合物中白藜芦醇与甘草次酸平衡溶解度图。
[0039]图6为不同反应浓度时，白藜芦醇-甘草次酸双磷脂复合物中白藜芦醇与甘草次酸平衡溶解度图。
[0040]图7为X射线衍射图。
[0041]a：磷脂物理混合物，b：白藜芦醇原本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种白藜芦醇-天然产物组合物，其特征在于，所述的天然产物为容易发生Ⅱ相代谢的天然产物的一种或多种，所述的天然产物可以为槲皮素、木犀草素、二氢槲皮素、黄芩素、异鼠李素、异甘草素、染料木素、山奈酚、甘草次酸、姜黄素、表没食子儿茶素，所述白藜芦醇与天然产物的摩尔比为1：0.1～1：10，优选为1：0.5-1：2。2.如权利要求1所述的白藜芦醇-天然产物组合物，其特征在于，所述的白藜芦醇-天然产物组合物为白藜芦醇-表没食子儿茶素、白藜芦醇-姜黄素、白藜芦醇-山奈酚、白藜芦醇-槲皮素，其中，白藜芦醇和天然产物的摩尔比均为：1：1.5-1：2。3.如权利要求1所述的白藜芦醇-天然产物组合物，其特征在于，所述的白藜芦醇-天然产物组合物为白藜芦醇-黄芩素、白藜芦醇-木犀草素，其中，白藜芦醇和天然产物的摩尔比均为1：1-1：2。4.如权利要求1所述的白藜芦醇-天然产物组合物，其特征在于，所述的白藜芦醇-天然产物组合物为白藜芦醇-甘草次酸，白藜芦醇与甘草次酸的摩尔比为1：0.5-1：2。5.白藜芦醇-天然产物组合物的双磷脂复合物，其特征在于，包含权利要求1-4任何一项所述的白藜芦醇-天然产物组合物和磷脂，所述白藜芦醇-天然产物组合物与磷脂摩尔比为1：0.5～1：3，优选...

【专利技术属性】
技术研发人员：张天虹，张冉，李颖超，何仲贵，刘静，孙进，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：