喋啶酮化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供式I化合物或其药学上可接受的盐、其药物组合物及其用于治疗细胞增殖性病症(例如癌症)的使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】喋啶酮化合物及其用途
本专利技术涉及适用于治疗细胞增殖性病症(例如，癌症)的化合物及方法。本专利技术还提供包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物及使用所述组合物治疗各种增生性病症的方法。
技术介绍
细胞增殖性病症包含形态和/或基因型上不同于周围组织的恶性及非恶性细胞群体。细胞增殖性病症的实例包括例如实体肿瘤、癌症、糖尿病性视网膜病变、眼内新生血管性综合征、黄斑变性、类风湿性关节炎、牛皮癣及子宫内膜异位。癌症为一组涉及异常细胞增殖、可能侵袭或扩散至身体其他部位的疾病。根据疾病控制与预防中心(CentersforDiseaseControlandPrevention；CDC)，癌症为美国第二主要死亡原因。因此，需要对细胞增殖性病症的额外治疗以向患者提供更多选择。
技术实现思路
现发现本专利技术化合物及其药学上可接受的组合物适用于治疗增生性病症(例如癌症)。在一个方面中，本专利技术提供式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中各变量如本文所定义及描述。本专利技术化合物及其药学上可接受的组合物适用于治疗如本文所描述的多种增生性病症(例如癌症)。【附图的简单说明】图1为展示化合物136对若干转录报导子的作用的图且展示了经1μM化合物136处理六个小时的HepG2细胞中报导子活性(p<0.01)的倍数变化。图2为展示亲本HepG2细胞及其中WFS1通过CRISPR/Cas9经基因剔除的HepG2细胞中的WFS1及微管蛋白水平的免疫印迹。图3为展示经空白对照反转录病毒(pCLPCX)转导的Hek293细胞及经编码全长WFS1cDNA的反转录病毒转导的Hek293细胞中的WFS1蛋白水平的免疫印迹。图4为展示表达阴性对照shRNA或靶向WFS1的shRNA的HepG2及DU4475癌细胞中的WFS1及微管蛋白水平的免疫印迹。图5A及图5B为分别展示HepG2细胞及Hek293细胞中由化合物136诱导的钙通量程度的图，其中WFS1蛋白的水平已通过基因剔除(KO)或过度表达改变。图6为展示在暴露于化合物136或毒胡萝卜素(thapsigargin)6小时之后，亲本HepG2细胞或其中WFS1通过CRISPR/Cas9经基因剔除的HepG2细胞中的WFS1、ATF4、XBP1、核纤层蛋白(lamin)及微管蛋白水平的免疫印迹。图7为描绘在暴露于化合物136或毒胡萝卜素6小时之后，其在亲本HepG2细胞或其中WFS1通过CRISPR/Cas9经基因剔除的HepG2细胞中的表达变化大于2倍的基因的数目的图。图8为展示放射性标记化合物136与具有不同程度的WFS1蛋白表达的细胞的膜溶解物的结合程度的图。图9为展示一组膀胱癌细胞株中WFS1基因表达及对化合物136的反应之间的关联的图。图10为展示一组428个癌细胞株中WFS1基因表达及对化合物136的反应之间的关联的图。图11为展示一组23个患者来源的肺异种移植物中WFS1基因表达及对化合物136的反应之间的关联的图。【实施方案】1.本专利技术的某些实施方案的一般描述：已发现，本专利技术化合物或其盐在多种细胞株来源及患者来源的异种移植模型中展现明显功效。举例而言，发现本专利技术化合物或其盐在非小细胞肺癌(NSCLC)、骨髓瘤、肝细胞癌(HCC)、乳癌及黑素瘤的模型中促成完全及持久消退。还已发现，本专利技术化合物使得对细胞生存力，特定言之过度表达Wolframin(WFS1)的细胞的抑制增强。在不希望受任何特定理论束缚的情况下，据信本专利技术化合物引起经由称为Wolframin(WFS1)的推定Ca2+通道从内质网(ER)释放钙，此诱导ER压力及“未折叠蛋白反应”(unfoldedproteinresponse；UPR)且引起细胞死亡。在一个方面中，本专利技术提供式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环A选自：3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、茚满基、具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元至8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8元至12元饱和或部分不饱和双环杂环、5元至8元饱和或部分不饱和桥连双环碳环、具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元单环杂芳环或具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8元至10元双环杂芳环；L为共价键或C1-6二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中该链的一至三个亚甲基单元独立地及任选地被以下取代：-Cy-、-O-、-C(R)2-、-CH(R)-、-CH(OR)-、-CR(OR)-、-C(D)2-、-C(F)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-Si(R)2-，其中-Cy-为选自以下的任选地被取代二价基团：亚苯基(phenylenyl)、环亚丙基(cyclopropylenyl)、环亚丁基(cyclobutylenyl)、环亚戊基(cyclopentylenyl)、环亚己基(cyclohexylenyl)、亚呋喃基(furylenyl)、亚四氢呋喃基(tetrahydrofurylenyl)、亚氮杂环丁烷基(azetidylenyl)、亚吡咯烷基(pyrrolidylenyl)、亚哌啶基(piperidylenyl)、亚三唑基(triazolylenyl)、亚吡咯基(pyrrolylenyl)、亚吡唑基(pyrazolylenyl)、亚吡啶基(pyridylenyl)、2,4,5,6-四氢环戊并[c]亚吡唑基或亚噻唑基(thiazolylenyl)；R1为氢、RD或选自以下的任选地被取代的基团：C1-3脂族基或具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元至8元饱和或部分不饱和单环杂环；R2及R2'各独立地为氢、RD或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基、3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环、具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元至8元饱和或部分不饱和单环杂环或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元单环杂芳环；或R2及R2'任选地一起形成＝CH2或＝CH-(C1-3脂族基)；或R2及R2'任选地与其间插原子一起形成具有0至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的3元至6元饱和或部分不饱和螺环；R3为氢、RD或任选地被取代的C1-6脂族基；或R2及R3任选地与其间插原子一起形成包含R3所连接的氮原子及0至2个独立地选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选地被取代的5元至8元饱和或部分不饱和稠环；或R2、R2'及R3任选地与其间插原子一起形成包含R3所连接的氮原子及0至2个独立地选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选地被取代的5元至8元饱和或部分不饱和稠环；R4为氢、R本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180424 US 62/661,7441.一种式I化合物：



或其药学上可接受的盐，其中：
环A选自：3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、茚满基、具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元至8元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8元至12元饱和或部分不饱和双环杂环、5元至8元饱和或部分不饱和桥连双环碳环、具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元单环杂芳环或具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8元至10元双环杂芳环；
L为共价键或C1-6二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中该链的一至三个亚甲基单元独立地及任选地被以下取代：-Cy-、-O-、-C(R)2-、-CH(R)-、-CH(OR)-、-CR(OR)-、-C(D)2-、-C(F)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-Si(R)2-，其中-Cy-为选自以下的任选地被取代二价基团：亚苯基、环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基、环亚己基、亚呋喃基、亚四氢呋喃基、亚氮杂环丁烷基、亚吡咯烷基、亚哌啶基、亚三唑基、亚吡咯基、亚吡唑基、亚吡啶基、2,4,5,6-四氢环戊并[c]亚吡唑基或亚噻唑基；
R1为氢、RD或选自以下的任选地被取代的基团：C1-3脂族基或具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元至8元饱和或部分不饱和单环杂环；
R2及R2'各独立地为氢、RD或选自以下的任选地被取代的基团:C1-6脂族基、3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环、具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元至8元饱和或部分不饱和单环杂环或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元单环杂芳环；或
R2及R2'任选地一起形成＝CH2或＝CH-(C1-3脂族基)；或
R2及R2'任选地与其间插原子一起形成具有0至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的3元至6元饱和或部分不饱和螺环；
R3为氢、RD或任选地被取代的C1-6脂族基；或
R2及R3任选地与其间插原子一起形成包含R3所连接的氮原子及0至2个独立地选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选地被取代的5元至8元饱和或部分不饱和稠环；或
R2、R2'及R3任选地与其间插原子一起形成包含R3所连接的氮原子及0至2个独立地选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选地被取代的5元至8元饱和或部分不饱和稠环；
R4为氢、RD、-CD2OH或任选地被取代的C1-3脂族基；
R5为氢、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、任选地被取代的3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环或C1-3脂族基；
各R6独立地为卤素、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-NR2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRS(O)2R、-OR、-P(O)R2、-SR、-SF5、-S(CF3)5、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(NH)R、-C(＝NR)-OR、-O-C(＝NR)-R或R；或
两个R6基团任选地一起形成＝O；
各R独立地为氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基、3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环、苯基、具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元至8元饱和或部分不饱和单环杂环或具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元单环杂芳环；
同一氮上的两个R基团任选地与其间插原子一起形成除该氮以外具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的任选地被1至2个氧代取代的4元至7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
RD为C1-4脂族基，其中一个或多个氢被氘取代；
X为N或CH；且
n为0、1、2、3、4或5，
其限制条件为，该化合物不为：





2.如权利要求1的化合物，其中环A为3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环。


3.如权利要求1的化合物，其中环A为苯基。


4.如权利要求1的化合物，其中环A为具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元至8元饱和或部分不饱和单环杂环。


5.如权利要求1的化合物，其中环A为具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元至6元单环杂芳环。


6.如权利要求1的化合物，其中环A为





7.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中L为C1-6二价直链或分支链饱和或不饱和烃链，其中该链的一至三个亚甲基单元独立地及任选地被以下取代：-Cy-、-O-、-C(R)2-、-CH(R)-、-CH(OR)-、-CR(OR)-、-C(D)2-、-C(F)2-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-Si(R)2-。


8.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中L为共价键。


9.如权利要求1至8中任一项的化合物，其中R1为氢、RD或任选地被取代的C1-3脂族基。


10.如权利要求1至9中任一项的化合物，其中R1为任选地被1至3个卤素、-OH、-OCH3或-C(O)N(CH3)2取代的C1-3脂族基。


11.如权利要求1至10中任一项的化合物，其中R1为


12.如权利要求1至11中任一项的化合物，其中R2及R2'各独立地为氢、RD或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族基、3元至8元饱和或部分不饱和单环碳环或具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4元至8元饱和或部分不饱和单环杂环。


13.如权利要求1至11中任一项的化合物，其中R2及R2'与其间插原子一起形成具有0至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地被取代的3元至6元饱和或部分不饱和螺环。


14.如权利要求13的化合物，其中R2及R2'与其间插原子一起形成任选地被取代的3元至6元饱和或部分不饱和螺环碳环。


15.如权利要求14的化合物，其中R2及R2'与其间插原子一起形成被1至3个卤素取代的3元至6元饱...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·J·劳费尔，G·贝米斯，M·博伊德，D·戴宁格尔，邓红波，W·多施，顾文鑫，R·R·胡沃，M·A·小约翰逊，M·W·莱德博尔，B·雷德福德，F·马尔泰斯，M·佩尼，D·塔克木托，N·D·瓦尔，T·翁，李磐，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US