一种杂环化合物、其制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种杂环化合物、其制备方法及其应用。本发明专利技术提供了一种如式I所示的杂环化合物或其盐；该杂环化合物为盐酸奥普力农的中间体工艺杂质，可作为对照品对盐酸奥普力农合成中间体进行质量控制。

【技术实现步骤摘要】
一种杂环化合物、其制备方法及其应用
本专利技术涉及一种杂环化合物、其制备方法及其应用。
技术介绍
盐酸奥普力农是典型的选择性磷酸二酯酶III抑制剂，通过心脏上游机制的作用，改善血流动力学参数和运动耐量，用于充血性心力衰竭的治疗。其具有增强心肌收缩力、扩张血管和对心功能不全病态的改善等作用，对减少心脏发病率和死亡率都具有明显的疗效。另外，盐酸奥普力农还用于中风的治疗，具有保护肝脾，舒张支气管平滑肌的作用。盐酸奥普力农的结构如下：文献Chem.Pharm.Bull.,39(6),1556-1567(1991)中公开了盐酸奥普力农的合成方法，其合成路线如下：目前现有技术中仅报道了盐酸奥普力农原料药的水解杂质，未见其中间体工艺杂质的研究报道。事实上，某些工艺杂质可能通过合成路线向下游传递，或通过参与后续反应，而影响原料药成品的质量。盐酸奥普力农在临床上是以静脉输注方式给药，原料药的纯度和质量更是直接关系到该产品的用药安全性和有效性，因此，不仅要关注原料药本身的降解杂质(如水解、氧化、异构化、聚合等)，也有必要研究特定合成路线中的中间体工艺杂质及其可能给原料药质量带来的不良影响。通常，为了完善原料药的控制标准、提升原料药质量，需要开发简便高效的杂质制备方法以获得足量、高纯度的杂质对照品，确保每一批次原料药质量分析和检测工作的顺利进行。
技术实现思路
现有技术中仅报道了盐酸奥普力农原料药的水解杂质，未见其中间体工艺杂质的研究报道，而工艺杂质的控制对原料药的质量控制至关重要。为此，本专利技术提供了一种全新结构的杂环化合物、其制备方法及其应用。该杂环化合物为盐酸奥普力农的中间体工艺杂质，可作为对照品对盐酸奥普力农合成中间体进行质量控制。专利技术人在按照文献Chem.Pharm.Bull.,39(6),1556-1567(1991)中公开的合成方法来制备盐酸奥普力农时，注意到中间体2的制备步骤中产生了一个含量约为2％～3％的杂质(即下述的化合物I)，通过尝试优化多种反应条件(包括反应试剂配比、溶剂、反应温度、加料方式、后处理等)仍然难以控制其含量。此杂质会包夹于中间体2中参与后续每一步反应，最终的衍生杂质与盐酸奥普力农的结构相近，极性及溶解度相似，导致在原料药中难以去除，影响产品质量。因此，对该杂质进行分离和鉴定并将其作为标准品研究来源和机理，以期找到有效去除的方法、提升原料药乃至制剂的质量，是十分必要的。本专利技术提供了一种如式I所示的杂环化合物或其盐：本专利技术还提供了一种如式I所示的杂环化合物的制备方法，其包括下述步骤：将含有如式I所示的杂环化合物的物质采用高效液相色谱法进行梯度洗脱，得到如式I所示的杂环化合物即可；所述的高效液相色谱法的固定相为十八烷基硅烷键合硅胶；所述的高效液相色谱法的流动相为水和乙腈；所述的含有如式I所示的杂环化合物的物质为含有如式I所示的杂环化合物的在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，上柱前，所述的含有如式I所示的杂环化合物的物质可使用四氢呋喃、水和乙腈溶解。在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，当所述的含有如式I所示的杂环化合物的物质使用四氢呋喃、水和乙腈溶解时，所述的四氢呋喃、水和乙腈的比例可为2:1:1。在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，当所述的含有如式I所示的杂环化合物的物质使用四氢呋喃、水和乙腈溶解时，所形成的溶液中，所述的含有如式I所示的杂环化合物的物质的浓度可为20mg/ml。在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的高效液相色谱法的流动相可按照如下方式进行所述的梯度洗脱：时间(min)水乙腈0100％0％2100％0％2020％80％255％95％305％95％31100％0％34100％0％在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的梯度洗脱的次数可为一次或多次。在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，当所述的梯度洗脱的次数为多次时，所述的多次可为2次或3次。在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的高效液相色谱法可为制备级高效液相色谱法。在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的高效液相色谱法的色谱柱可为YMC-TriartC1810μm250*21.5mm。在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的高效液相色谱法的检测波长可为本领域常规的检测波长，例如220nm和/或254nm。在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的高效液相色谱法的进样量可为本领域常规的进样量，例如30mg。在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的高效液相色谱法的柱温可为本领域常规的柱温，例如室温。在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的流动相的流速可为30ml/min。在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的如式I所示的杂环化合物的保留时间可为20.7min。在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的梯度洗脱得到的洗脱液可进行冷冻干燥，得到所述的如式I所示的杂环化合物。在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，当所述的梯度洗脱得到的洗脱液进行冷冻干燥时，所述的冷冻干燥的工艺可为本领域常规的工艺，例如：预冷冻温度为-50℃，保温4小时，抽真空，升温至-25℃，保温3小时，再升温至-5℃，保温6小时，最后升温至25℃，保温8小时；升温速度10℃/min，以及真空控制在30Pa以下。所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法可进一步包含下述步骤：在醚类溶剂中，将化合物1依次与格氏试剂C2H5-Mg-X2、化合物3进行反应，得到所述的含有如式I所示的杂环化合物的物质；其中，X1为氯、溴或碘；X2为氯、溴或碘；X3为氯、溴或碘。所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的反应可以在保护气体存在的条件下进行。当所述的反应在保护气体存在的条件下进行时，所述的保护气体可为氮气或惰性气体。在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的醚类溶剂可为本领域该类反应常规的醚类溶剂，例如四氢呋喃。在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的化合物1可为在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的格氏试剂C2H5-Mg-X2可为EtMgBr。在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的C2H5-Mg-X2的用量可为本领域该类反应常规的用量。例如，所述的C2H5-Mg-X2与所述的化合物1的摩尔比可为3：1。在所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法中，所述的化合物3可为3-氯-2-甲基丙烯。在所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的杂环化合物或其盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的杂环化合物或其盐：





2.一种如式I所示的杂环化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：将含有如式I所示的杂环化合物的物质采用高效液相色谱法进行梯度洗脱，得到如式I所示的杂环化合物即可；所述的高效液相色谱法的固定相为十八烷基硅烷键合硅胶；所述的高效液相色谱法的流动相为水和乙腈；所述的含有如式I所示的杂环化合物的物质为含有如式I所示的杂环化合物的


3.如权利要求2所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述的高效液相色谱法的流动相按照如下方式进行所述的梯度洗脱：









时间(min)
水
乙腈


0
100％
0％


2
100％
0％


20
20％
80％


25
5％
95％


30
5％
95％


31
100％
0％


34
100％
0％






。


4.如权利要求2所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述的高效液相色谱法的检测波长为220nm和/或254nm，所述的流动相的流速为30ml/min，所述的高效液相色谱法的进样量为30mg。


5.如权利要求2所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述的高效液相色谱法为制备级高效液相色谱法。


6.如权利要求2所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述的高效液相色谱法的色谱柱为YMC-TriartC1810μm250*21.5mm。


7.如权利要求2～6中任一项所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法，其特征在于，其进一步包含下述步骤：在醚类溶剂中，将化合物1依次与格氏试剂C2H5-Mg-X2、化合物3进行反应，得到所述的含有如式I所示的杂环化合物的物质；
其中，X1为氯、溴或碘；X2为氯、溴或碘；X3为氯、溴或碘。


8.如权利要求7所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述的反应在保护气体存在的条件下进行，所述的保护气体为氮气或惰性气体。


9.如权利要求7所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述的醚类溶剂为四氢呋喃。


10.如权利要求7所述的如式I所示的杂环化合物的制备方法，其特征在于，所述的化合物1为所述的格氏试剂C2H5-Mg-X2为EtMgBr，所述的化合物3为3-氯-2-甲基丙烯。


11.如权利要求7所述的如式I所示的杂环化合物的制备方...

【专利技术属性】
技术研发人员：周春东，张梓桐，夏荣，杨飞，张勇，
申请(专利权)人：济川上海医学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31