一种2-取代-5-六氢哒嗪酮-4-羧酸胺衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术属于药物领域，具体涉及一种2‑取代‑5‑六氢哒嗪酮‑4‑羧酸胺衍生物，其化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体，更具体地说，本发明专利技术所述的化合物可以作为具有CEN抑制作用的抗流感药物。

【技术实现步骤摘要】
一种2-取代-5-六氢哒嗪酮-4-羧酸胺衍生物及其用途专利
本专利技术属于药物领域，具体涉及一种2-取代-5-六氢哒嗪酮-4-羧酸胺衍生物及其用途。更具体地说，本专利技术所述的化合物可以作为具有CEN抑制作用的抗流感药物。
技术介绍
流行性感冒是流感病毒引起的具有高度传染性的呼吸道疾病，其中甲型流感病毒宿主范围最广，既可以感染禽类也可以感染哺乳类，极易造成世界范围内大流行。流感病毒仅在近百年内就发生了4次流感大爆发(1918年，1957年，1968年，2009年)。其中，1918年爆发的“西班牙流感”(H1N1)直接导致约5000万人死亡，是人类历史上死亡人数最多的流感大爆发。而最近一次在2009年爆发的“墨西哥流感”(A/2009/H1N1)迅速蔓延至全球214个国家，仅在爆发的12个月间就导致约20万人死亡。因此，对于流感病毒感染的预防和早期治疗，研制新型广谱抗流感病毒药物显得非常重要。通常，这些新菌株由现有流感病毒从其他动物物种向人类传播引起。流感病毒是正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)的RNA病毒，属于流感病毒属。根据病毒粒子核蛋白(NP)和基质蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒主要分为A、B、C三型，也称甲、乙、丙三型。三型病毒具有相似的生化和生物学特征。病毒颗粒直径为80-120nm，并且通常近似球体，但可能出现丝状形式。病毒由三层构成，内层为病毒核衣壳，含核蛋白(NP)、P蛋白和RNA。NP是可溶性抗原(S抗原)，具有型特异性，抗原性稳定。P蛋白(P1、P2、P3)可能是RNA转录和复制所需的多聚酶。中层为病毒囊膜，由一层类脂体和一层膜蛋白(MP)构成，MP抗原性稳定，也具有型特异性。外层为两种不同糖蛋白构成的辐射状突起，即血凝素(hemagglutinin,H)和神经氨酸酶(neuraminidase,N)。H能引起红细胞凝集，是病毒吸咐于敏感细胞表面的工具，N则能水解粘液蛋白，水解细胞表面受体特异性糖蛋白末端的N-乙酰神经氨酸，是病毒复制完成后脱离细胞表面的工具。H和N均有变异特性，故只有株特异的抗原性，其抗体具有保护作用。对于病毒而言不同寻常的是，其基因组并非单一片段的核酸；相反，基因组含有7个或8个片段的负义RNA。A型流感基因组编码11种蛋白质：血凝素(H)、神经氨酸酶(N)、核蛋白(NP)、M1、M2、NS1、NS2(NEP)、PA、PB1、PB1-F2和PB2。H和N是病毒颗粒外部的大分子糖蛋白。HA是介导病毒结合靶细胞和病毒基因组进入靶细胞的凝集素，而NA涉及通过裂解与成熟病毒颗粒结合的糖而从感染细胞释放子代病毒。因此，这些蛋白质已成为抗病毒药物的目标。而且，这些蛋白质是可产生的抗体的抗原。根据对H和N的抗体反应将A型流感病毒分为亚型，形成例如H5N1中H和N区别的基础。由于流感病毒基因组很小，其所需蛋白质的合成依赖宿主细胞的翻译系统。因此，流感病毒的信使RNA(mRNA)需要同时具备可供宿主细胞翻译体系识别的5′帽状(CAP)结构和3′-poly(A)尾结构。其中，5′帽状结构是通过流感病毒RNA聚合酶复合体中PA亚基的内切酶活性从宿主细胞前体mRNA的5′端剪切“抢来的”。这种被称为“CAP-snatching”的方式，夺取宿主mRNA的CAP帽状结构用于病毒自身mRNA转录，是流感病毒转录起始所必须的。正因为“CAP-snatching”是流感病毒复制周期中的关键环节，又由于宿主细胞中不存在类似的机制和相应的蛋白酶，因此针对“CAP-snatching”内切酶的抑制剂可以选择性阻断流感病毒的转录过程，同时对宿主细胞不造成影响，即具有帽依赖性核酸内切酶(CEN)抑制作用。于是，这一机理成为潜在的抗流感药物靶点。目前现有的预防和治疗流感病毒感染的手段主要为接种流感疫苗和使用抗流感病毒药物。接种流感疫苗是主要的预防性方法，具有高效性，但是它具有较大的不足之处是必须每年注射一次，且对免疫力低下和具有高危病情的成人以及幼儿的效力较低。此外，如果预测的流感疫苗种类不正确，将使疫苗的效力降低至25％。因此，抗流感病毒药物是治疗流感的一线方案。至今为止，FDA批准用于临床使用的抗流感病毒药物大体分为两类：1)M2离子通道阻断剂，包括金刚烷胺和金刚乙胺；2)神经氨酸酶抑制剂，主要有奥司他韦和扎那米韦以及有数个国家已经批准的帕拉米韦和拉尼米韦。此外，目前仅在日本批准上市的抗流感药物有RNA抑制剂法匹拉韦及Xofluza。由于目前流行的流感病毒均对金刚烷胺类药物耐药(病毒NS基因出现S31N突变)，金刚烷胺类药物已不再是WHO推荐的预防和治疗流感的首选药物。神经氨酸酶抑制剂类药物是流感患者抗病毒治疗的主要选择，然而，研究人员已陆续发现了对奥司他韦产生抗性的H1N1、H5N1、H3N2和B型耐药株，表明其耐药情况仍值得我们重点关注。文献1-5报道了氟他胺(flutimide)和2,4-二氧代丁酸衍生物作为CEN抑制剂的结构和构效关系。CN201080036154公布了3－羟基－4－吡啶酮衍生物作为CEN抑制剂的合成，抗病毒作用、特别是抑制流感病毒的増殖的生物活性。CN201680027747公开了氮杂-吡啶酮化合物作为CEN抑制的合成和缓解和/或治疗疾病和/或病症包括流感病毒感染的方法。WO2017072341A1公布了嘧啶酮衍生物作为CEN抑制剂在抗病毒领域的应用。上述化合物在成药性上仍然存在一些不足，因此，研究发展具有CEN抑制作用的的新型抗流感药物对科学家来说仍然是非常紧迫的。文献：1.TetrahedronLett1995，36(12)，2005；2.TetrahedronLett1995，36(12)，2009。3.AntimicrobialAgentsAndChemotherapy，Dec.1994，p.2827－28374.AntimicrobialAgentsAndChemotherapy，May1996，p.1304－13075.J.Med.Chem.2003，46，1153－1164
技术实现思路
本专利技术提供了一类作为流感病毒RNA聚合酶抑制剂的新化合物，更具体地说，本专利技术提供了一类具有CEN抑制作用的新的式I通式化合物，该类化合物及其组合物可以制备用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒感染疾病的药物。一方面，本专利技术涉及一种化合物，其为通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体，其中，R1：为H或、-C(＝O)Y1、-C(＝O)-O-Y1、-(CH2)-O-(C＝O)-Y1、-(CH2)-O-(C＝O)-O-Y1、-(CHCH3)-O-(C＝O)-Y1以及-(CHCH3)-O-(C＝O)-O-Y1；Y1为任选取代的C1-10烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、单取代的氨基基团、二取代的氨基以及-C(R*)2NHR**；并且每个R*和R**独立地为氢或任选本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体，/n

【技术特征摘要】
1.通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体，



其中，R1：为H或、-C(＝O)Y1、-C(＝O)-O-Y1、-(CH2)-O-(C＝O)-Y1、-(CH2)-O-(C＝O)-O-Y1、-(CHCH3)-O-(C＝O)-Y1以及-(CHCH3)-O-(C＝O)-O-Y1；
Y1为任选取代的C1-10烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、单取代的氨基基团、二取代的氨基以及-C(R*)2NHR**；并且每个R*和R**独立地为氢或任选取代的C1-6烷基；
R2和R3:可以独立为H、C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN、-COOR*、-OR*、-(CH2)qNR*R**,-C(O)-NR*R**；R2和R3可以连接成环，形成任选取代的环烷基，任选取代的杂环基和任选取代的环烯基；R*和R**独立为H和任意取代的C1-6烷基；q为0-6；
R4为下图所示结构



R10和R11为任选取代的芳基、以及任选取代的杂芳基；其中取代基为独立的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN、-COOR*、-OR*、-(CH2)qNR*R**,-C(O)-NR*R**；R*和R**独立为H和任意取代的C1-6烷基，q为0-6；
R10和R11可以连接形成如下所示的结构：



其中n和m可以独立为0-3，Q为CR*R**、NR*、O、S、SO、SO2；R*和R**独立为H和任意取代的C1-6烷基；
R5和R6:为H、或选自任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的杂环基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的芳基、以及任选取代的杂芳基；或者R5和R6可以形成任选取代的环烷基，任选取代的环烯基，任选取代的杂环基、以及任选取代的杂芳基；其中取代基可以是独立的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN、-COOR*、-OR*、-(CH2)qNR*R**,-C(O)-NR*R**，其中R*和R**独立为H和任意取代的C1-6烷基，q为0-6；
R7,R8:可以独立为H、C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN、-COOR*、-OR*、-(CH2)qNR*R**,-C(O)-NR*R**，R7和R8可以连接成环，形成任选取代的环烷基，任选取代的杂环基和任选取代的环烯基；R*和R**独立为H和任意取代的C1-6烷基；q为0-6；
R9：为H、C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN、-COOR*、-OR*、-(CH2)qNR*R**,-C(O)-NR*R**；
R*和R**独立为H和任意取代的C1-6烷基；q为0-6。


2.根据通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物包括水合物、多晶体、前药、共晶体、互变异构物、立体异构体，
其中，
R1：为H；
R2和R3:可以独立为H、C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN、-COOR*、-OR*；
R2和R3可以形成任选取代的环烷基，任选取代的杂环基和任选取代的环烯基，R*独立为H和任意取代的C1-6烷基；
R4为下图所示结构



R10和R11为任选取代的芳基、以及任选取代的杂芳基，可以连接形成如下所示的结构：



其中n和m可以独立为0-3，Q为CR*R**、NR*、O、S、SO、SO2；R*和R**独立为H和任意取代的C1-6烷基；
R5和R6:为H、或选自任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8烯基、任选取代的杂环基、任选取代的C3-8环烷基；或者R5和R6可以形成任选取代的环烷基，任选取代的杂环基；其中取代基可以是独立的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、卤素、-CF3、-CN、-COOR*、-OR*，R*独立为H和任意取代的C1-6烷基；
R7,R8:可以独立为H、C1-6烷基、-C(O...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡双华，林寨伟，崔柏成，
申请(专利权)人：广州南鑫药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44