抗体偶联药物、其中间体、制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种抗体偶联药物、其中间体、制备方法及应用。本发明专利技术公开了抗体偶联药物，其结构通式为Ab‑(L

【技术实现步骤摘要】
抗体偶联药物、其中间体、制备方法及应用
本专利技术属于生物技术和医药领域，特别涉及一种抗体偶联药物、其中间体、制备方法及应用。
技术介绍
抗体偶联药物(Antibody—drugconjugate，ADC)是近年来制药行业关注的热点之一。由于许多抗体药物在临床中的疗效不尽如人意，许多行业巨头越来越多地把目光转向ADC药物。目前国外已有四个ADC药物获批上市销售。2000年5月17日FDA批准辉瑞公司的GemtuzumabOzogamicin(商品名Mylotarg)上市，用于治疗首次复发、60岁以上、CD33+、不适合细胞毒化疗的急性髓性白血病(AML)患者，虽然该药在2010年遭撤市，但又于2017年重新上市，同年辉瑞的Inotuzumabozogamicin(商品名Besponsa)也被FDA批准上市，用于治疗成人复发难治B细胞ALL。2011年8月19日，FDA批准SeattleGenetics公司开发的BrentuximabVedotin(商品名Adcetris)上市，用于治疗CD30阳性的霍杰金淋巴瘤(HL)和罕见疾病系统性间变性大细本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗体偶联药物，其结构通式为Ab-(L

【技术特征摘要】
1.一种抗体偶联药物，其结构通式为Ab-(L3-L2-L1-D)m；
其中，Ab为抗体；
D为细胞毒性药物；
m为2～8；
L1的结构如式I或II所示；其中a端与所述的细胞毒性药物相连，e端和所述的L2的c端相连，



L独立地为苯丙氨酸残基、甘氨酸残基、谷氨酸残基、天冬氨酸残基、半胱氨酸残基、谷氨酸残基、组氨酸残基、异亮氨酸残基、亮氨酸残基、赖氨酸残基、甲硫氨酸残基、脯氨酸残基、丝氨酸残基、苏氨酸残基、色氨酸残基、酪氨酸残基或缬氨酸残基；p为0～4；
R1为氢、取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的5～10元杂环基、或者取代或未取代的苯氧基；所述取代的C1～C10烷基、取代的C6～C14芳基、取代的5～10元杂环基、和取代的苯氧基中的取代基是一个或多个选自下组的基团，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：卤素、羟基、-NR1-1R1-2、-S(O)2R1-3、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、羟基取代的C1～C4烷氧基、C3～C8环烷基、5～8元杂环基、C6～C10芳基和5～10元杂芳基；所述的取代或未取代的5～10元杂环基、5～8元杂环基或5～10元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4；R1-1、R1-2和R1-3独立地为C1～C4烷基；
R2独立地为氢、取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代的C3～C10环烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；所述的取代的C1～C10烷基、取代的C3～C10环烷基、取代的C6～C14芳基、和取代的5～10元杂芳基中的取代基是一个或多个选自下组的基团，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：卤素、羟基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C3～C8环烷基、5～8元杂环基、C6～C10芳基和5～10元杂芳基；所述的5～8元杂环基、5～10元杂芳基、和取代或未取代的5～10元杂环基中的杂原子选自N、O和S中的一个或多个，杂原子的个数为1、2、3或4；
n1为2、3或4；
L’独立地为苯丙氨酸残基、甘氨酸残基、谷氨酸残基、天冬氨酸残基、半胱氨酸残基、谷氨酸残基、组氨酸残基、异亮氨酸残基、亮氨酸残基、赖氨酸残基、甲硫氨酸残基、脯氨酸残基、丝氨酸残基、苏氨酸残基、色氨酸残基、酪氨酸残基或缬氨酸残基；p’为2～4；
L2为其中，c端与L1的e端相连，f端和与L3的d端相连，n2独立地为1～8；
L3为其中b端和所述的Ab相连，d端和所述的L2的f端相连。


2.如权利要求1所述的抗体偶联药物，其特征在于，
所述的抗体为抗HER2抗体Trastuzumab或其变体、抗B7-H3抗体P2E5或其变体、抗Claudin18.2抗体IMAB362或其变体、或者抗Trop2抗体RS7或其变体，优选为抗HER2抗体Trastuzumab或其变体，进一步优选为抗HER2抗体Trastuzumab；所述的抗HER2抗体Trastuzumab中的轻链的氨基酸序列优选为如序列表中SEQIDNo.5所示，重链的氨基酸序列优选为如序列表中SEQIDNo.6所示；所述的抗B7-H3抗体P2E5中的轻链的氨基酸序列优选为如序列表中SEQIDNo.7所示，重链的氨基酸序列优选为如序列表中SEQIDNo.8所示；所述的抗Claudin18.2抗体IMAB362中的轻链的氨基酸序列优选为如序列表中SEQIDNo.1所示，重链的氨基酸序列优选为如序列表中SEQIDNo.2所示；所述的抗Trop2抗体RS7中的轻链的氨基酸序列优选为如序列表中SEQIDNo.3所示，重链的氨基酸序列优选为如序列表中SEQIDNo.4所示；
和/或，所述的L3的b段和所述的抗体上巯基以硫醚键的形式相连；
和/或，所述的D为含有羟基或含有氨基的细胞毒性药物，优选为含有羟基或含有氨基的拓扑异构酶抑制剂，进一步优选为含有羟基或含有氨基的拓扑异构酶I抑制剂，再进一步优选为喜树碱或其衍生物，最优选为当所述的L1与所述细胞毒性药物中的氨基连接时，所述的氨基上的氢不被取代或被一个R3取代；所述的R3为C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C6～C14芳基、5～10元杂芳基或-C(＝O)R3-1；所述的5～10元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一个或多个，杂原子的个数为1、2、3或4；R3-1为羟基取代的C1～C4烷基；
和/或，所述的m为7～8，优选为7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7或7.8；
和/或，当所述的R1为取代或未取代的C1～C10烷基时，所述的C1～C10烷基为C1～C4烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，进一步优选为甲基或乙基；
和/或，当所述的R1为取代或未取代的C6～C14芳基时，所述的C6～C14芳基为苯基、萘基或蒽基，优选为苯基；
和/或，所述的R1-1、R1-2和R1-3独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基；
和/或，R1中，当取代的C1～C10烷基中的取代基为羟基取代的C1～C4烷氧基时，所述的C1～C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，优选为乙氧基；
和/或，所述的L3为
和/或，所述的L独立地为甘氨酸残基或苯丙氨酸残基；所述的p优选为4；所述的(L)p优选为其中g端与式I中的羰基相连；
和/或，所述的R1为取代或未取代的C1～C10烷基、或者取代或未取代的C6～C14芳基；所述的取代的C1～C10烷基和取代的C6～C14芳基中的取代基优选是一个或多个选自下组的基团，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：-NR1-1R1-2、-S(O)2R1-3和羟基取代的C1～C4烷氧基；
和/或，所述的R2为氢；
和/或，所述的n1为2；
和/或，所述的L’独立地为缬氨酸残基、丙氨酸残基、赖氨酸残基、苯丙氨酸残基或瓜氨酸残基；所述的p’优选为2；所述的(L’)p’优选为其中h端与式II中的羰基相连；
和/或，所述的L2为
和/或，所述的n2为1。


3.如权利要求2所述的抗体偶联药物，其特征在于，
所述的R3为-C(＝O)R3-1；所述的R3-1优选为羟基取代的甲基、羟基取代的乙基、羟基取代的正丙基、羟基取代的异丙基、羟基取代的正丁基、羟基取代的异丁基、或羟基取代的叔丁基，进一步优选为羟基取代的甲基；
和/或，当L1-D为时，所述的L2为
和/或，当L...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲍彬，郭青松，高贝，张一帆，邱雪飞，杨彤，沈毅珺，张文伯，
申请(专利权)人：上海复旦张江生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31