一种高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度16α‑羟基泼尼松龙的制备方法，属于药物的制备加工技术领域。该方法为将16α‑羟基泼尼松龙醋酸酯粗品完全溶解于二氯甲烷和醇的混合溶剂中，再加入有机酸，滴加次氯酸盐水溶液，控制温度15～40℃搅拌反应，得初步处理品，然后通过水析精制的方法除去该杂质，再水解得到高纯度的16α‑羟基泼尼松龙。本发明专利技术操作简单，反应条件温和，反应路线简短，通过本发明专利技术方法制备得到最终产品纯度高于99.5％，杂质H含量低于0.02％，能够轻松满足市场对高纯度16α‑羟基泼尼松龙需求。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法
本专利技术涉及药物的制备加工
，具体涉及一种高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法。
技术介绍
16α-羟基泼尼松龙，化学名为11β,16α,17α,21-四羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，分子式C21H28O6，是一种不含卤素的奈德类甾体肾上腺皮质激素类药物的重要医药中间体。16α-羟基泼尼松龙在临床上主要用于治疗严重性哮喘和过敏性鼻炎，具有广阔的市场前景。根据文献报道，目前合成16α-羟基泼尼松龙主要有以下三种起始原料，它们分别是：1)以泼尼松龙为起始原料；2)以强的松为起始原料；3)以醋酸四烯物为起始原料，其中以醋酸四烯物为起始原料合成16α-羟基泼尼松龙由于反应路线短，产率高，成本低等优点受到各生产商和市场的青睐。但以醋酸四烯物为起始原料合成16α-羟基泼尼松龙的工艺中会有一个较大的杂质H产生，在最终产物中难以精制除去，杂质产生过程如上式所示。杂质H和产物16α-羟基泼尼松龙结构类似，通过现有一般精制方法难以除去，严重制约了该合成路线的更广泛的大规模工业化生产，所以寻找一个更好的除去该杂质的方法，成为一个亟待解决的问题。
技术实现思路
为了解决现有的以醋酸四烯物为起始原料合作16α-羟基泼尼松龙工艺中杂质去除难，不易精制等问题，本专利技术提供一种操作简单，反应路线短，高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法。本专利技术的目的是通过如下方式实现的：一种高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法，该方法的反应路线如下所示：具体包括如下步骤：1)初步处理：将16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品完全溶解溶于二氯甲烷和醇的混合溶剂中，再加入有机酸，滴加次氯酸盐水溶液，控制温度15～40℃搅拌反应，得初步处理品；2)杂质去除：将初步处理品中加入亚硫酸氢钠水溶液，浓缩掉混合溶剂，加水水析，过滤除去杂质，得到16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品；3)水解：将16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品溶于有机溶剂，搅拌降温至-10～10℃，加入亚硫酸钠水溶液搅拌反应，反应完成后用酸溶液中和，浓缩掉有机溶剂，水析，过滤，烘干，得到所述的16α-羟基泼尼松龙。进一步，步骤1)中所述的混合溶剂中的二氯甲烷和醇按体积比为0.5:1-3:1，混合溶剂的体积用量为16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品重量的10～30倍；所述的醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种；所述有机酸为甲酸、冰醋酸、丙酸中的一种，其体积用量为16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品重量的0.03～0.1倍；所述次氯酸盐水溶液为次氯酸钠、次氯酸钙或次氯酸钾水溶液中的一种，其质量浓度为5～13％，其体积用量为16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品重量的0.1～0.5倍。进一步，步骤2)中所述的亚硫酸氢钠水溶液的质量浓度为5～30％，其体积用量为16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品重量的0.5～3倍。进一步，步骤3)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃或甲基四氢呋喃中的至少一种，其体积用量为16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品重量的10～30倍；所述亚硫酸钠水溶液的质量浓度为10～30％，其体积用量为16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品重量的1.1～2.0倍；所述的酸溶液为醋酸、盐酸、硫酸或甲酸中的一种，其质量浓度为5-50％。本专利技术方法中所述重量单位为克(g)，体积单位为毫升(ml)。本专利技术方法中所涉及到的原料均可以通过市购的方式充分获得。本专利技术的技术特点和有益效果如下：1、本专利技术方法利用将16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品中的杂质和次氯酸盐水溶液反应得到16α-羟基泼尼松龙醋酸酯初步处理品，通过水析精制的方法除去该杂质，极大提高了最终产物的纯度；2、本专利技术反应条件温和，反应路线简短；市场上要求16α-羟基泼尼松龙的纯度必须高于99.0％，杂质H含量低于0.2％，通过本专利技术制备方法制备得到最终产品纯度高于99.5％，杂质H含量低于0.02％，能够轻松满足市场要求；3、本专利技术对反应装置要求低，运行成本低，操作简便，适于工业化生产，有较好的市场前景。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术进行进一步阐述，其并不用于限制本专利技术。实施例中未说明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的公开文本所描述的常规实验方法的操作即可进行，所用试剂或设备未注明厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。实施例1高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备50克16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品溶于700毫升二氯甲烷和700毫升乙醇，再加入1.5毫升甲酸，滴加5％次氯酸钠水溶液24毫升，控制温度15℃搅拌反应，得到初步处理品；向上述初步处理品中加入5％亚硫酸氢钠水溶液150毫升，浓缩掉溶剂，加水水析，过滤，得到45克16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品；将上述得到的45克16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品溶于250毫升二氯甲烷和250毫升甲醇的混合有机溶剂，搅拌降温至0℃，加入90毫升10％亚硫酸钠水溶液，搅拌反应，反应完成后用质量浓度为15％的硫酸中和，浓缩掉混合有机溶剂，水析，过滤，烘干，得到36.5克16α-羟基泼尼松龙，产品熔点236.0～237.0℃，HPLC含量99.7％，总质量收率73％。实施例2高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备50克16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品溶于200毫升二氯甲烷和300毫升甲醇，再加入4.8毫升丙酸，滴加10％次氯酸钠水溶液12毫升，控制温度25℃搅拌反应，得到初步处理品；向上述初步处理品中加入15％亚硫酸氢钠水溶液100毫升，浓缩掉溶剂，加水水析，过滤，得到46克16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品；将上述得到的46克16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品溶于600毫升二氯乙烷和350毫升异丙醇的混合溶剂，搅拌降温至-10℃，加入80毫升20％亚硫酸钠水溶液，搅拌反应，反应完成后用质量浓度为5％的盐酸中和，浓缩掉有机溶剂，水析，过滤，烘干，得到35.5克16α-羟基泼尼松龙，产品熔点236.1～237.1℃，HPLC含量99.7％，总质量收率71.0％。实施例3高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备50克16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品溶于500毫升二氯甲烷和400毫升异丙醇，再加入3毫升冰醋酸，滴加13％次氯酸钠水溶液5毫升，控制温度40℃搅拌反应，，得到初步处理品；向上述初步处理品中加入30％亚硫酸氢钠水溶液25毫升，浓缩掉溶剂，加水水析，过滤，得到45.5克16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品；将上述得到的45.5克16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品溶于850毫升乙醇和500毫升四氢呋喃混合有机溶剂，搅拌降温至10℃，加入70毫升30％亚硫酸钠水溶液，搅拌反应，反应完成后用质量浓度为50％的醋酸中和，浓缩掉混合有机溶剂，水析，过滤，烘干，得到35.8克16α-羟基泼尼松龙，产品熔点236.1～237.2℃，HPLC含本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，该方法的反应路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，该方法的反应路线如下：



具体包括如下步骤：
1)初步处理：将16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品完全溶解溶于二氯甲烷和醇的混合溶剂中，再加入有机酸，滴加次氯酸盐水溶液，控制温度15～40℃搅拌反应，得初步处理品；
2)杂质去除：将初步处理品中加入亚硫酸氢钠水溶液，浓缩掉混合溶剂，加水水析，过滤除去杂质，得到16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品；
3)水解：将16α-羟基泼尼松龙醋酸酯精品溶于有机溶剂，搅拌降温至-10～10℃，加入亚硫酸钠水溶液搅拌反应，反应完成后用酸溶液中和，浓缩掉有机溶剂，水析，过滤，烘干，得到所述的16α-羟基泼尼松龙。


2.根据权利要求1所述高纯度16α-羟基泼尼松龙的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的混合溶剂中的二氯甲烷和醇按体积比为0.5:1-3:1，混合溶剂的体积用量为16α-羟基泼尼松龙醋酸酯粗品重量的10～30倍；所述的醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种；所述有机...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵振平，王荣，王炳乾，王洪福，黄橙橙，雷灵芝，王友富，
申请(专利权)人：浙江神洲药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33