一种倍氯米松二丙酸酯中间体及制备方法技术

本发明专利技术提供了一种倍氯米松二丙酸酯中间体及制备方法。本发明专利技术的倍氯米松二丙酸酯的制备方法，包括：A)在第一有机溶剂中，将化合物DB11、原丙酸酯和对甲苯磺酸进行反应，得到式Ⅰ中间体；B)向式Ⅰ中间体中滴加三氯化铝溶液进行反应，反应后加入第二有机溶剂，分离有机层，得到式Ⅱ中间体；C)向式Ⅱ中间体中加入催化剂及丙酰化试剂进行反应，得到式Ⅲ中间体；D)向式Ⅲ中间体中滴加盐酸进行反应，反应后分离有机层，得到倍氯米松二丙酸酯粗品；反应路线如下。本发明专利技术的制备方法绿色环保、能耗低，产品的纯度和收率高。

【技术实现步骤摘要】
一种倍氯米松二丙酸酯中间体及制备方法
本专利技术涉及制药
，尤其是涉及一种倍氯米松二丙酸酯中间体及制备方法。
技术介绍
倍氯米松二丙酸酯是一种强效外用的糖皮质激素类药物，其化学名为9-氯-11，17，21-三羟基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮-17，21-二丙酸酯，具有抗炎、抗过敏和止痒等作用，能够抑制支气管渗出物，消除支气管粘膜肿胀，解除支气管痉挛，对皮肤血管的收缩作用远比氢化可的松强，局部抗炎作用是肤轻松和去炎松的5倍。倍氯米松二丙酸酯的亲脂性较强，易渗透，涂于患处30分钟后即可生效。倍氯米松二丙酸酯的结构式如下：传统的工艺路线是以9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16β-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮(简称为DB11)为起始物料，经过9位上氯反应后，得到第一中间体，干燥后，再在四氢呋喃体系中与原丙酸三乙酯进行大环反应得到第二中间体，第二中间体在乙醇-三氯化铝溶液体系中开环反应得到第三中间体，干燥后，在DMF体系中与丙酸酐反应得到倍氯米松二丙酸酯。上述工艺路线较长、收率偏低，仅本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种倍氯米松二丙酸酯的制备方法，其特征在于，包括：/nA)在第一有机溶剂中，将化合物DB11、原丙酸酯和对甲苯磺酸进行反应，得到式Ⅰ中间体；/nB)向式Ⅰ中间体中滴加三氯化铝溶液进行反应，反应后加入第二有机溶剂，分离有机层，得到式Ⅱ中间体；/nC)向式Ⅱ中间体中加入催化剂及丙酰化试剂进行反应，得到式Ⅲ中间体；/nD)向式Ⅲ中间体中滴加盐酸进行反应，反应后分离有机层，得到倍氯米松二丙酸酯粗品；/n反应路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种倍氯米松二丙酸酯的制备方法，其特征在于，包括：
A)在第一有机溶剂中，将化合物DB11、原丙酸酯和对甲苯磺酸进行反应，得到式Ⅰ中间体；
B)向式Ⅰ中间体中滴加三氯化铝溶液进行反应，反应后加入第二有机溶剂，分离有机层，得到式Ⅱ中间体；
C)向式Ⅱ中间体中加入催化剂及丙酰化试剂进行反应，得到式Ⅲ中间体；
D)向式Ⅲ中间体中滴加盐酸进行反应，反应后分离有机层，得到倍氯米松二丙酸酯粗品；
反应路线如下：





2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述原丙酸酯选自原丙酸三乙酯和原丙酸三甲酯中的至少一种；所述催化剂选自DMAP、三乙胺、丙酸钠和丙酸钾中的至少一种；所述丙酰化试剂选自丙酸酐和丙酰氯中的至少一种。


3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂选自四氢呋喃、DMF、1,4-二氧六环和二甲基亚砜中的至少一种；所述第二有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中的至少一种。


4.根据权利要求1-3任一所述的制备方法，其特征在于，步骤A)中，化合物DB11与对甲苯磺酸的质量比为1：(0.02-0.2)；每g化合物DB11所用的原丙酸酯的体积为0.5-2mL；
优选地，步骤A)所述反应的反应温度为0-25℃，优选为20-25℃；反应时间为2-4小时。


5.根据权利要求1-3任一所述的制备方法，其特征在于，步骤B)中，三氯化铝溶液中的三氯化铝与化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：王海波，牛志刚，王泉泉，李合兴，苏静，
申请(专利权)人：河南利华制药有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41