用于肿瘤治疗的11-脱氧皮质醇的17α,21-二酯制造技术

本申请涉及用于肿瘤治疗的11‑脱氧皮质醇的17α,21‑二酯。本发明专利技术提供了式(I)的某些11‑脱氧皮质醇(Cortexolone)衍生物

17 \u03b1, 21-diester of 11-deoxycortisol for tumor treatment

【技术实现步骤摘要】
用于肿瘤治疗的11-脱氧皮质醇的17α,21-二酯本申请是申请日为2015年10月7日，申请号为201580060690.2，专利技术名称为“用于在肿瘤的治疗中使用的11-脱氧皮质醇的17α,21-二酯”的申请的分案申请。相关申请本申请根据35USC$119要求于2014年10月8日提交的欧洲专利申请第14188063.3号题为“17α-monoestersand17α,21-diestersofcortexoloneforuseinthetreatmentoftumors”的优先权权益，其所有内容通过引用全文并入本文。
本申请涉及用于在肿瘤的治疗中使用的11-脱氧皮质醇的17α-单酯和17α,21-二酯。专利技术背景肿瘤(tumor)或赘生物(neoplasm)被定义为新组织团块(amassofnewtissue)，其独立于其周围结构存留和生长，并且其没有生理用途(Doreland’sMedicalDictionary，23ED.1960)。几种分类可用于肿瘤：对于本专利申请的开发，最重要的是上皮肿瘤。上皮肿瘤是源自上皮细胞的赘生物，是作为中空内脏和体表的内衬的细胞类型；这组包含许多最常见的癌症，并且包含在乳腺、前列腺、肺、胰腺和胃肠道中发展的那些癌症的大部分。在一些情况下，上皮肿瘤还能够以在肿瘤细胞中存在给予肿瘤激素敏感性的特定激素受体为特征。上皮癌(Carcinomas)是来自上皮细胞的恶性肿瘤，在每一百个癌症中约占85个(85％)。上皮癌的一个实例是胰腺癌(pancreaticcarcinoma)(也称胰腺癌(pancreaticcancer))。胰腺癌是最致命的癌症形式之一。胰腺的外分泌和内分泌细胞形成完全不同类型的肿瘤。外分泌胰腺肿瘤构成最常见类型的胰腺癌(多于95％)。虽然良性(非癌性)囊肿和良性肿瘤(腺瘤)可在胰腺中发展，但大多数外分泌胰腺肿瘤是恶性的。胰腺癌，特别是外分泌胰腺癌，并且更特别是最常见的一种，即导管腺癌，落入男性死亡的五个最常见原因中，并且是女性死亡的第四大原因。它是具有最不利预后的肿瘤之一，诊断后5年的男性存活率仅为5％，女性为6％。最高发病率发生在60-70岁之间(AIOM.LineaGuidaCarcinomadelPancreasEsocrino,ed.2013)。外分泌胰腺癌的病因是未知的。存在公认的遗传倾向(家族性)和一些风险因素例如抽烟、脂肪饮食、2型糖尿病、慢性胰腺炎、环境因素例如溶剂或农药。外分泌胰腺癌在其早期阶段是无症状的，并且这解释了诊断的延迟，其通常在疾病处于晚期阶段时进行，除了在其他腹部疾病的诊断程序中意外检测到。诊断为胰腺癌的患者典型地具有不良预后：考虑到上述诊断的延迟，只有约15％的病例显示出限于胰腺的肿瘤，而在其余的病例中，在约25％的患者中检测到扩散至区域性(loco-regional)淋巴结，且在60％的病例中检测到转移的存在。该癌症从诊断起的中位存活期(mediansurvival)为约三至六个月，而五年存活期显著低于5％。当可能时，胰腺癌的疗法是手术，也伴随姑息目的。根治性胰十二指肠切除术(Radicalpancreaticoduodenectomy)是目前治愈的唯一机会，特别是对于微小病变。还与放射疗法相关的药物疗法限于不可切除的病例、或当转移存在时、或作为手术后的辅助治疗。尽管存在个体患者对吉西他滨或氟尿嘧啶，或对多柔比星、甲氨蝶呤、顺铂、奥沙利铂、伊立替康、厄洛替尼等的联合方案有反应的偶尔报道，但化疗的结果通常不能令人满意并且经常不比完全不治疗好(Martindale，31ed.,第530页)。Theve等人在1983年综述了性激素对胰腺的可能影响，基于关于胰腺组织中类固醇受体蛋白、人胰腺中雌激素结合蛋白的高容量以及人胰腺组织转化主要外周雌激素即硫酸雌酮进入终末生物活性雌二醇-17β的报道。在这种背景下，他们尝试在有不可切除的胰腺腺癌的患者中使用他莫昔芬(雌激素受体的拮抗剂)，一些初步结果与Wong等人在1993年的结果相似。随后几年的临床实践并没有给出预期的结果，但结论是即使抗雌激素不构成疗法的最佳形式，其他种类的激素治疗也应该在胰腺癌中被尝试。鉴于以上，迫切需要肿瘤治疗的新方法，特别地，用于癌症的治疗，并且更特别是用于上皮肿瘤的治疗，特别是用于前列腺癌或胰腺癌(优选外分泌胰腺癌)的治疗。称为11-脱氧皮质醇的17α-单酯、21-单酯和17α,21-二酯的许多化合物及其制备方法是本领域已知的。WO03/014141描述了主要具有抗雄激素活性的属于与11-脱氧皮质醇(也称为11-脱氧皮质酮(11-deoxycortisone))结构相关的类固醇家族的化合物。这些化合物，例如11-脱氧皮质醇17α-丙酸酯，通过干扰雄激素激素对组织中雄激素受体(AR)的直接作用起作用。WO2007/031349公开了9,11-脱氢皮质醇的C3-C1017α-酯，其是与11-脱氧皮质醇结构相关的衍生物，作为抗促性腺激素剂，其可对治疗与过量促性腺激素产生密切相关的紊乱有用。WO2009/019138公开了用于获得11-脱氧皮质醇的17α-单酯和9,11-脱氢皮质醇的酶解方法；此外，它还公开了几种结晶形式的11-脱氧皮质醇17α-丙酸酯的存在，即结晶I型、I型、III型和水合物IV型，以及获得它们的某些方法。醋酸环丙孕酮(简称CPA)是一种合成类固醇，被认为是用于治疗雄激素敏感性肿瘤，特别是前列腺癌的标准疗法。醋酸环丙孕酮的标准疗法在具有雄激素受体表达减少或缺失的肿瘤中结果很无效(Br.J.Cancer(1989)，60,789-792)。在本领域已知的是，17α-酯化的存在赋予11-脱氧皮质醇17α-酯不同的抗雄激素活性，该活性在动物中证实(Celasco等人，Arzneim-Forsch2005；5：179,581-7)。专利技术概述本专利技术提供式(I)的某些11-脱氧皮质醇(cortexolone)衍生物：和用于作为抗肿瘤活性成分使用，用于癌前病变、发育不良、化生和肿瘤疾病(包含恶性瘤形成和转移)的有疗效的或辅助的、或新辅助的或姑息的治疗的11-脱氧皮质醇衍生物。本专利技术的另一方面涉及包括至少一种式(I)的11-脱氧皮质醇衍生物作为活性成分与至少一种生理上可接受的赋形剂的药物组合物，并且涉及用于作为抗肿瘤活性成分使用，用于前期病变、发育不良、化生和肿瘤疾病(包含恶性瘤形成和转移)的有疗效的或辅助的、或新辅助的或姑息的治疗的同样的药物组合物。现在已经令人惊讶地发现，在体外分离的癌细胞系和在进入动物的体内异种移植的前列腺和胰腺癌模型中，11-脱氧皮质醇17α(alpha)-单酯、21-单酯和17α(alpha),21-二酯均具有非预期的抗肿瘤作用。本专利技术的抗肿瘤作用在携带雄激素受体的癌细胞(AR+)中(例如在前列腺癌细胞LNCaP本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式的化合物：/n

【技术特征摘要】
20141008 EP 14188063.31.下式的化合物：



所述化合物用作药物。


2.根据权利要求1所述的化合物，用于治疗肿瘤疾病。


3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述肿瘤疾病是恶性瘤形成或转移。


4.根据权利要求2所述的化合物，其中所述肿瘤疾病是实体瘤，优选上皮肿瘤。


5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述上皮肿瘤是前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；肺癌；胃肠道癌；肾癌；甲状腺癌；子宫癌；或肾上腺癌。


6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述上皮肿瘤是
前列腺癌，优选地其中所述前列腺癌是抗雄激素靶向疗法耐受性的或变成对抗雄激素靶向疗法耐受性的，更优选其中所述抗雄激素靶向疗法是恩扎鲁胺；
胰腺癌，优选外分泌胰腺癌；
乳腺癌，优选三阴性乳腺癌，更优选地用于复发受试者或常规疗法无反应者的受试者；或
胃肠道癌，优选结肠癌。


7.下式的化合物：



用于治疗癌前病变、发育不良或化生。


8.下式的化合物：



所述化合物用作糖皮质激素受体调节剂，优选用作糖皮质激素拮抗剂。

【专利技术属性】
技术研发人员：玛拉·格尔隆尼，
申请(专利权)人：科斯莫科技有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE