一种吉美嘧啶中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于化学合成技术领域，本发明专利技术提供一种制备吉美嘧啶中间体5‑氯‑3‑氰基‑4‑甲氧基‑2(1H)‑吡啶酮的方法，该方法以1，1‑二氰基‑2‑甲氧基‑4‑(N，N‑二甲基氨基)‑1，3‑丁二烯为起始物料，在质量分数80％醋酸水溶液中回流成环，反应液降温，加入醋酐，升温至所需温度，然后滴加磺酰氯进行氯代反应，处理得产品；该法收率好、纯度高，易于操作，节省生产成本，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种吉美嘧啶中间体的制备方法
本专利技术属于化学合成
，具体涉及一种吉美嘧啶中间体的制备方法。
技术介绍
吉美嘧啶(Ⅰ)，化学名：5-氯-4-羟基-2-(lH)-吡啶酮，CAS号103766-25-2，其结构式如下：吉美嘧啶是治疗胃癌新药替吉奥组成成分之一，它能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从替加氟释放出来的5-氟尿嘧啶的分解代谢，有助于长时间保持血液中和肿瘤组织中5-氟尿嘧啶有效浓度，从而取得与5-氟尿嘧啶持续静脉输注类似的疗效。替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，它包括替加氟和以下两类调节剂：吉美嘧啶及奥替拉西。其三种组分的作用如下：替加氟是5-Fu的前体药物，具有优良的口服生物利用度，能在活体内转化为5-Fu。吉美嘧啶能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT释放出来的5-Fu的分解代谢，有助于长时间保持血液中和肿瘤组织中5-Fu有效浓度，从而取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。奥替拉西能够阻断5-Fu的磷酸化，口服给药之后，奥替拉西在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-Fu在胃肠道的分布，进而降低5-Fu的毒性作用。替吉奥与5-Fu相比具有以下优势：①能维持较高的血药浓度并提高抗癌活性；②明显减少药毒性；③给药方便。在日本，替吉奥于1999年被批准用来治疗晚期胃癌，2001年被批准用来治疗头颈部癌症，2003年被批准用来治疗结直肠癌，2004年被批准用来治疗非小细胞肺癌。多年的临床应用证明，替吉奥是安全有效的抗癌药物。据统计，日本晚期胃癌的化疗，有80％以上的病例使用替吉奥，治疗有效率可达44.6％。目前，国内外对吉美嘧啶合成方法研究较多，其中研究最多的是以丙二腈、原乙酸三甲酯和1，1-二甲氧基三甲胺为起始原料制备1，1-二氰基-2-甲氧基-4-(N，N-二甲基氨基)-1，3-丁二烯，经体积分数(或质量分数)为80％的冰醋酸环合得3-氰基4-甲氧基-2(1H)-吡啶酮，再经氯代形成5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(1H)-吡啶酮，经水解得吉美嘧啶，反应路线如下：文献(Shin-goYano,etal.HETEROCYCLES.,1993,Vol.36.NO.1,145-148.)公开了上述路线。其中在该文献的公开中，上述路线描述的中间体IV收率为95％；中间体V收率为91％，但是中间体V的纯度不高，虽然经过甲醇和异丙醚的精制，仍是杂质过多，影响吉美嘧啶成品的质量。郝玲花等公开了一种吉美嘧啶的合成方法(沈阳药科大学学报，2005年11月，第22卷第6期，420-433.)，同样用上述路线以丙二腈为起始物料，经缩合、氯代、水解等反应制备吉美嘧啶，其中，上述路线描述的中间体IV收率为91.2％；并对中间体V反应的氯化试剂改为N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，中间体V的收率为92.3％。最终，吉美嘧啶产品采用乙醇对产品进行精制，总收率为65.6％。文献(沙玫等，5-氯-2，4-二羟基吡啶的合成[J].中国医药导报，2007年第4卷第20期，14-15.)公开了上述路线的情况，其中，上述路线描述的中间体IV收率为92.2％，中间体V的收率为77.4％。中间体V在经47％HBr加热回流24h，最终经碱溶酸析法得美嘧啶粗品收率为91.4％，再采用90％乙醇对粗品进行精制吉美嘧啶，收率为90％。文献(刘宇等，二氢嘧啶脱氢酶抑制剂吉美拉西的合成[J].华西药学杂志，2008.第3期，252-254.)，也公开了上述路线的情况，上述路线描述的中间体IV收率为86.1％，中间体IV经氯化合成中间体V后处理时将反应液减压浓缩至1/5体积，再加入400ml冰水，析晶的收率为84.4％，最终，经48％HBr水解，碱溶酸析精制得吉美嘧啶含量≥99％。文献(田志高等，5-氯-4-羟基-2-(1H)吡啶酮的合成[J].化学试剂，2008第30卷第12期，939-940.)进一步对上述路线进行研究，上述路线描述的中间体IV合成后经蒸出溶剂放置冰箱冷冻，再处理后收率为96％，上述路线描述的中间体V合成过程中，中间体IV经氯化后减压蒸除溶剂，用甲醇和异丙醚(1:1)处理，得到中间体V收率87.9％。文献(马玉贞等，吉美嘧啶及其关键中间体的制备[J].齐鲁药事，2012，第31卷3期132-133.)同样对上述路线反应条件进行了改进，首先，对以往公开的路线进行研究发现，以往用重结晶的方法来提纯最后产品，收率低且效果差，很难将吉美嘧啶的单杂控制在0.1％以下。经过改进，上述路线描述的中间体IV收率为91％，中间体V粗品收率为84.8％，粗品经过10％氢氧化钠溶解并调pH值至9.3，过滤，滤液用醋酸回调pH值至5，析出大量白色固体，精制收率为90％，HPLC有关物质大于99.8％，单杂小于0.1％。最终，吉美嘧啶收率为90％，HPLC有关物质为99.9％。从而得出关键中间体5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(H)-吡啶酮(即上述路线中间体V)纯度影响到最终产品的纯度，该文献需经过精制来实现，但是整个中间体和产品收率受到影响。CN200610086191.3专利中对文献(Shin-goYano,etal.HETEROCYCLES.,1993,Vol.36.NO.1,145-148.)公开的路线进行研究，发现用磺酰氯氯化制备中间体5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(H)-吡啶酮(即上述路线中间体V)时纯度很差。进一步研究在氯化过程中得到以新中间体，并用该中间体制备得到吉美嘧啶含量99％，有关物质小于0.5％。同样收率低，纯度差。CN201310371750.5专利中公开了中间体5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(H)-吡啶酮(即上述路线中间体V)的制备方案，收率80-85％，HPLC大于99.0％。CN201310620434.7专利中公开了用氯化亚砜代替磺酰氯，3-氰基-4-甲氧基-2(1H)-吡啶酮为原料氯化得到中间体5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(H)-吡啶酮(即上述路线中间体V)的制备方案。中间体5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(H)-吡啶酮收率为92.7％，并未见其纯度效果如何。CN201610674757.8专利中公开了3-氰基-4-甲氧基-2(1H)-吡啶酮为原料氯化得到中间体5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(H)-吡啶酮(即上述路线中间体V)的制备方案。中间体5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(H)-吡啶酮收率为95.0％。吉美嘧啶的成品纯度大于99.5％，单个杂质均小于0.1％。专利CN201110364653.4公开了一种高纯度的吉美嘧啶的制备方法，该方法采用2-羟基-4-甲氧基-3-氰基吡啶为起始原料，经氯化加成、水解反应制得吉美嘧啶粗品，采用柱层析的方法，对吉美嘧啶进行精制，得到了高纯度吉美嘧啶。2-羟基-4-甲氧基-3-氰基吡啶为起始原料制备吉美嘧啶粗品含杂质较多，经多次精制才能到99％以上，且单一杂质超过0.1％，难以除去，该专利虽然通过精制得到了较纯产品，但精制方法需要用洗脱柱，溶剂用量较大，且步骤较多，不利于大规模工业本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吉美嘧啶中间体的制备方法，其特征在于，该方法以1，1-二氰基-2-甲氧基-4-(N，N-二甲基氨基)-1，3-丁二烯即化合物III为起始物料，在质量分数80％醋酸水溶液中回流成环，反应液降温，加入醋酐，升温至所需温度，然后滴加磺酰氯进行氯代反应，处理得吉美嘧啶中间体5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(1H)-吡啶酮即化合物V，其反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种吉美嘧啶中间体的制备方法，其特征在于，该方法以1，1-二氰基-2-甲氧基-4-(N，N-二甲基氨基)-1，3-丁二烯即化合物III为起始物料，在质量分数80％醋酸水溶液中回流成环，反应液降温，加入醋酐，升温至所需温度，然后滴加磺酰氯进行氯代反应，处理得吉美嘧啶中间体5-氯-3-氰基-4-甲氧基-2(1H)-吡啶酮即化合物V，其反应式如下：





2.如权利要求1所述的吉美嘧啶中间体的制备方法，其特征在于，所述的1，1-二氰基-2-甲氧基-4-(N，N-二甲基氨基)-1，3-丁二烯与80％醋酸水溶液投料质量比为1﹕3～5；优选1﹕4。

【专利技术属性】
技术研发人员：白文钦，朱姚亮，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37