一种醋酸巴多昔芬片的药物组合物及其制备方法技术

本申请涉及含有效成分醋酸巴多昔芬的药物组合物及其制备方法。所述组合物包括：醋酸巴多昔芬；乳糖；微晶纤维素；预胶化淀粉；低取代羟丙纤维素；胶体二氧化硅；十二烷基硫酸钠；维生素C；和山嵛酸甘油酯。本申请还涉及制备所述组合物的方法。本发明专利技术的药物组合物具有的改善药品批间差异，保证了药品含量均匀度且不同批次药品溶出始终保持一致，具有药用安全性和有效性。

【技术实现步骤摘要】
一种醋酸巴多昔芬片的药物组合物及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种醋酸巴多昔芬片的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
醋酸巴多昔芬，英文名：BazedoxifeneAcetate，又名醋酸苯卓昔芬，化学名称为1-{4-2-(环已亚氨基-1-)乙氧基]苄基}-2-(4-羟基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚醋酸盐，具有以下所示结构式：醋酸巴多昔芬，是由欧洲Ligand公司合作伙伴Wyeth于1997年研发的选择性雌激素受体调节剂(SERM)，2009年4月由辉瑞公司在欧盟(EMA)取得批准上市，商品名ファイザー株式会社于2010年7月23日在日本批准上市，商品名Viviant。醋酸苯卓昔芬可以竞争性抑制17β-雌二醇与ERα和ERβ的结合，单独使用对人乳腺癌细胞系无激动剂活性，主要用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症。现有技术公开的醋酸苯卓昔芬药物组合物由活性成分、填充剂、抗氧化剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、粘合剂构成，通过湿法制粒工艺制备成可口服的片剂。湿法制粒工艺是在药物粉末中加入黏合剂，靠黏合剂的桥架或黏结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。它包括挤压制粒、转动制粒、流化制粒和搅拌制粒等。通过对已有市售产品多批次样品体外溶出深入对比研究发现，市售产品存在批间差异较大，且重现性差的问题，从而使得临床治疗效果和安全性存在一定的隐患。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的主要目的在于提供一种溶出性能优异，批间质量稳定，同时具有优异的生物利用度的醋酸巴多昔芬片的药物组合物及其制备方法。为达到上述目的，本专利技术按以下技术方案实现的：本专利技术第一方面提供一种醋酸巴多昔芬片的药物组合物，包括：醋酸巴多昔芬；乳糖；微晶纤维素；预胶化淀粉；低取代羟丙纤维素；胶体二氧化硅；十二烷基硫酸钠；维生素C；和山嵛酸甘油酯。其中，醋酸巴多昔芬为活性成分。除非另有说明，本文所指“低取代羟丙纤维素”为纤维素的低取代羟丙基醚，低取代羟丙纤维素的羟丙基含量为5％～16％，通常低取代羟丙纤维素可以商购获得。在部分实施方案中，本专利技术提供的药物组合物，包括以下成分：21～24重量份的醋酸巴多昔芬；118～145重量份的乳糖；40～65重量份的微晶纤维素；14～33重量份的预胶化淀粉；45～56重量份的低取代羟丙纤维素；1～6重量份的胶体二氧化硅；3～8重量份的十二烷基硫酸钠；4～8重量份的维生素C；和2～8重量份的山嵛酸甘油酯。在部分实施方案中，本专利技术提供的药物组合物，包括以下成分：22.60重量份的醋酸巴多昔芬；120.60～141.30重量份的乳糖；42.50～62.00重量份的微晶纤维素；15.50～31.00重量份的预胶化淀粉；46.50～54.25重量份的低取代羟丙纤维素；1.55～4.65重量份的胶体二氧化硅；4.65～6.00重量份的十二烷基硫酸钠；5.00～6.00重量份的维生素C；和3.10～6.20重量份的山嵛酸甘油酯。在部分实施方案中，本专利技术提供的药物组合物，包括以下成分：醋酸巴多昔芬22.60份、乳糖127.94份、维生素C6.00份、预胶化淀粉15.50份、低取代羟丙纤维素54.25份、胶体二氧化硅4.65份、微晶纤维素62.00份、十二烷基硫酸钠4.65份和山嵛酸甘油酯6.20份。在部分实施方案中，本专利技术提供的药物组合物，包括以下成分：醋酸巴多昔芬22.60份、乳糖130.94份、维生素C6.00份、预胶化淀粉15.50份、低取代羟丙纤维素54.25份、胶体二氧化硅4.65份、微晶纤维素62.00份、十二烷基硫酸钠4.65份和山嵛酸甘油酯6.20份。在部分实施方案中，本专利技术提供的药物组合物，包括以下成分：醋酸巴多昔芬22.60份、乳糖123.29份、维生素C6.00份、预胶化淀粉31.00份、低取代羟丙纤维素46.50份、胶体二氧化硅1.55份、微晶纤维素42.50份、十二烷基硫酸钠4.65份和山嵛酸甘油酯6.20份。在部分实施方案中，本专利技术提供的药物组合物，所述醋酸巴多昔芬的粒径Dv(90)为3.5μm～14.1μm，即至少90％体积分数的醋酸巴多昔芬的粒径为3.5μm～14.1μm。在部分实施方案中，本专利技术提供的药物组合物，所述片剂具有包衣。本专利技术第二方面提供制备本专利技术第一方面所述的药物组合物的方法：所述方法包括以下步骤：a)将醋酸巴多昔芬、维生素C、胶态二氧化硅及1/2处方量的乳糖进行混合，再加入剩余量的乳糖和微晶纤维素混合得到第一混合物；b)将所述第一混合物与预胶化淀粉和低取代羟丙纤维素混合，得到第二混合物；c)对所述第二混合物进行湿法制粒并干燥；d)将步骤c)中得到的颗粒与山嵛酸甘油酯混合得到总混颗粒；e)对步骤d)制得的总混颗粒进行压片。在部分实施方案中，本专利技术提供的制备方法中，所述步骤a)中的醋酸巴多昔芬的粒径Dv(90)为3.5μm～14.1μm。在部分实施方案中，本专利技术提供的制备方法中，在所述步骤c)中，以十二烷基硫酸钠水溶液进行湿法制粒。优选地，所述步骤c)中湿法制粒是在搅拌下加入十二烷基硫酸钠水溶液进行湿法制粒。在部分实施方案中，本专利技术提供的制备方法中，所述十二烷基硫酸钠水溶液以喷射方式加入制粒机中进行湿法制粒。在部分实施方案中，本专利技术提供的制备方法中，控制十二烷基硫酸钠水溶液加入湿法制粒机的时间为90s～120s，优选在100s～120s的期间完成加入。在部分实施方案中，本专利技术提供的制备方法中，控制加入十二烷基硫酸钠水溶液的时间和制粒时间共为2min～6min，优选为2min～3min。在部分实施方案中，本专利技术提供的制备方法中，所述步骤c)中的干燥方式为流化床沸腾干燥；干燥温度为50～70℃；优选地，干燥温度为60℃。在部分实施方案中，本专利技术提供的制备方法中，所述步骤c)中，控制制得的颗粒水分不得高于2.0％。在部分实施方案中，本专利技术提供的制备方法中，控制步骤e)压片硬度为130～150N/mm2。在部分实施方案中，本专利技术提供的制备方法中，在步骤e)之后还任选地包括薄膜包衣和/或包装的步骤。本专利技术具有以下有益效果：本专利技术提供的醋酸巴多昔芬片的药物组合物，较现有技术能更好地改善药品批间质量差异，保证了药品的含量均匀度且不同批次间药品质量始终保持一致，具有药用安全性、有效性和可控性。附图说明图1示出了实施例11中的三批实施例样品在pH4.5以及0.25％SDS介质条件下的溶出曲线图；图2示出了实施例11中参比制剂的三批样品在pH4.5以及0.25％SDS介质条件下的溶出曲线图。图3示出了实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种醋酸巴多昔芬片的药物组合物，包括：/n醋酸巴多昔芬；/n乳糖；/n微晶纤维素；/n预胶化淀粉；/n低取代羟丙纤维素；/n胶体二氧化硅；/n十二烷基硫酸钠；/n维生素C；和/n山嵛酸甘油酯。/n

【技术特征摘要】
1.一种醋酸巴多昔芬片的药物组合物，包括：
醋酸巴多昔芬；
乳糖；
微晶纤维素；
预胶化淀粉；
低取代羟丙纤维素；
胶体二氧化硅；
十二烷基硫酸钠；
维生素C；和
山嵛酸甘油酯。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，包括以下成分：
21～24重量份的醋酸巴多昔芬；
118～145重量份的乳糖；
40～65重量份的微晶纤维素；
14～33重量份的预胶化淀粉；
45～56重量份的低取代羟丙纤维素；
1～6重量份的胶体二氧化硅；
3～8重量份的十二烷基硫酸钠；
4～8重量份的维生素C；和
2～8重量份的山嵛酸甘油酯。


3.根据权利要求2所述的药物组合物，包括以下成分：
22.60重量份的醋酸巴多昔芬；
120.60～141.30重量份的乳糖；
42.50～62.00重量份的微晶纤维素；
15.50～31.00重量份的预胶化淀粉；
46.50～54.25重量份的低取代羟丙纤维素；
1.55～4.65重量份的胶体二氧化硅；
4.65～6.00重量份的十二烷基硫酸钠；
5.00～6.00重量份的维生素C；和
3.10～6.20重量份的山嵛酸甘油酯。


4.根据权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其中，所述醋酸巴多昔芬的粒径Dv(90)为3.5μm～14.1μm。

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【专利技术属性】
技术研发人员：陈俊蓉，刘小均，李锐，秦亚，陈龙江，沈利，赵栋，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51