本发明专利技术提供了一种含有(S)‑7‑[4‑(1‑丙烯酰基哌啶)]‑2‑(4‑苯氧基苯基)4，5，6，7‑四氢吡唑并[1，5‑a]嘧啶‑3‑甲酰胺的口服固体片剂及其制备方法。本发明专利技术所述口服固体片剂具有良好的药物释放特性，且用药方便，释放迅速高效，对设备无特殊要求，制剂工艺简单，能够保证制剂稳定性，便于运输和储藏，适合规模化生产。
【技术实现步骤摘要】
一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法
：本专利技术属于药物制剂领域，本专利技术描述了一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’sTyrosineKinase，BTK)抑制剂，尤其是(S)-7-[4-(1-丙烯酰基哌啶)]-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺的口服固体片剂及其制备方法。
技术介绍
：国际申请WO2014173289A公开了一种新型的布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’sTyrosineKinase，BTK)，更具地为(S)-7-[4-(1-丙烯酰基哌啶)]-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(通用名为Zanubrutinib)，其化学结构如下：Zanubrutinib属于第二代BTK抑制剂，其通过与酪氨酸激酶共价结合，使酶不可逆失活。其单药或与其它药物联合用于B淋巴细胞肿瘤的治疗，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、滤泡性淋巴瘤(FL)、非生发中心亚型弥漫性大B细胞淋巴瘤(non-GCBDLBCL)等。Zanubrutinib的原料药物略有吸湿性。DSC结果表明，该化合物熔化时具有明确的吸热峰，其起始温度和峰值温度分别为139℃和144℃。该原料药的熔点为145℃，低于片剂开发的理想熔点150℃，且物料粘性较大，这对Zanubrutinib的片剂开发、大规模工业化生产带来了巨大的挑战。另外，Zanubrutinib的溶解度具有pH依赖性，属于生物药剂学分类系统II类(低溶解性、高渗透性)药物，因此，迫切需要开发出一种Zanubrutinib片剂，其中活性成分能够快速地从制剂中溶出，从而保持药物在全肠道中快速释放以具有良好的生物利用度。
技术实现思路
为了克服Zanubrutinib原料药(API)在理化性质方面的不足，如粘性大、流动性差、溶解度差等，并且保证药物的良好溶出度，本专利技术提供了一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂Zanubrutinib的口服固体片剂及其制备方法。本专利技术的专利技术人意料不到地发现，一定量的胶态二氧化硅作为助流剂以及其它赋形剂对改善药物粘冲问题、保证药物良好的溶出速度具有显著贡献。本专利技术的Zanubrutinib口服固体片剂能够在pH1.2(HCl)的含十二烷基硫酸钠的介质中较为快速的释放，例如在一些处方辅料配比时在30～60min内溶出度能够达到80％以上；优选地在一些处方辅料配比时Zanubrutinib在30分钟内溶出达到95％以上。并且，本专利技术的Zanubrutinib口服固体片剂对生产设备无特殊要求，制剂工艺简单、产品稳定、生产成本低。在本专利技术的一个方面中，提供了一种含有Zanubrutinib的口服固体片剂，其含有：(1)Zanubrutinib20％～70％(质量百分比)，优选为30％～50％(质量百分比)；(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂。在本专利技术的一些实施方案中，所述Zanubrutinib可以为其任意固体形态，如晶型(如WO2018033853A中公开的晶型A)、无定形、或晶型与无定形的混合物。优选地，所述Zanubrutinib为晶型A、无定形、或晶型A与无定形的混合物。在本专利技术的一些具体实施方案中，所述Zanubrutinib的粒径在40μm以下。在一些实施方案中，晶型A的X射线粉末衍射图包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰：约14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°和21.4±0.2°。在一些实施方案中，晶型A的X射线粉末衍射图包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰：约12.2±0.2°、12.9±0.2°、14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°和21.4±0.2°。在一些实施方案中，晶型A的X射线粉末衍射图包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰：约12.2±0.2°、12.9±0.2°、14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°、17.7±0.2°、18.5±0.2°、20.7±0.2°和21.4±0.2°。在一些实施方案中，晶型A的X射线粉末衍射图基本上与图1一致。在本专利技术的一些实施方案中，所述赋形剂任意地选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、助流剂、润滑剂以及它们的任意组合。在本专利技术的一些具体实施方案中，所述填充剂选自淀粉、蔗糖、微晶纤维素、甘露醇、乳糖、预胶化淀粉、葡萄糖、麦芽糊精、环糊精、纤维素、硅化微晶纤维素以及它们的任意组合。在本专利技术的一些具体实施方案中，所述填充剂为乳糖，其含量为约20％～70％，优选为约40％～60％，均为质量百分比。在本专利技术的一些具体实施方案中，所述填充剂为微晶纤维素，微晶纤维素为內加填充剂，并且微晶纤维素填充剂的含量为约10％～50％，优选为约30％～50％，均为质量百分比。在本专利技术的一些具体实施方案中，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素的组合时，乳糖和微晶纤维素的含量分别为约0％～70％和约0％～50％，优选为约40％～60％和约4％～10％，均为质量百分比。在本专利技术的一些实施方案中，所述粘合剂选自淀粉、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、蔗糖以及它们的任意组合。在本专利技术的一些具体实施方案中，所述粘合剂为羟丙甲纤维素，所述羟丙甲纤维素的含量为约0～10％，优选为约0～5％，均为质量百分比。在本专利技术的一些具体实施方案中，所述粘合剂为交联羧甲基纤维素钠，其含量为约0％～10％，优选为约0％～5％，均为质量百分比。在本专利技术的一些实施方案中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、甲基纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠以及它们的任意组合。在本专利技术的一些具体实施方案中，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述交联羧甲基纤维素钠含量为约0.5％～5％，优选为约1％～3％，均为质量百分比。在本专利技术的一些实施方案中，所述润湿剂为十二烷基硫酸钠(SLS)，所述十二烷基硫酸钠的含量为约0％～5％，优选为0.5％～1.0％，均为质量百分比。在本专利技术的一些实施方案中，所述助流剂选自粉状纤维素、三硅酸镁、胶态二氧化硅、滑石粉的以及它们的任意组合。在本专利技术的一些具体实施方案中，所述助流剂为胶态二氧化硅，所述胶态二氧化硅含量为约0.1％～20％，为质量百分比。当胶态二氧化硅的含量小于0.1％(质量百分比)时，胶态二氧化硅不能有效地分散API，从而不能保证片剂的快速崩散和API的溶出；而当胶态二氧化硅的含量大于20％(质量百分比)时，由于体积巨大导致对于商业化生产不利。更优选地，胶态二氧化硅的含量为约4％～8％，为质量百分比。在本专利技术的一些实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸锌、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠以及它们的任意组合。在本专利技术的一些本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种含有Zanubrutinib的口服固体片剂，其含有：(1)Zanubrutinib 20％～70％，优选为30％～50％，均为质量百分比；(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂。/n
【技术特征摘要】
1.一种含有Zanubrutinib的口服固体片剂，其含有：(1)Zanubrutinib20％～70％，优选为30％～50％，均为质量百分比；(2)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的口服固体片剂，其中，所述Zanubrutinib为晶型A、无定形、或晶型A与无定形的混合物。
3.根据权利要求1或2所述的口服固体片剂，其中，所述赋形剂选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、助流剂、润滑剂以及它们的任意组合。
4.根据权利要求3所述的口服固体片剂，其中，所述填充剂选自淀粉、蔗糖、微晶纤维素、甘露醇、乳糖、预胶化淀粉、葡萄糖、麦芽糊精、环糊精、纤维素、硅化微晶纤维素以及它们的任意组合。
5.根据权利要求4所述的口服固体片剂，其中，所述填充剂为乳糖，所述乳糖的含量为20％～70％，优选为40％～60％，均为质量百分比。
6.根据权利要求4所述的口服固体片剂，其中，所述填充剂为微晶纤维素，所述微晶纤维素的含量为10％～50％，优选为30％～50％，均为质量百分比。
7.根据权利要求4所述的口服固体片剂，其中，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素的组合，所述乳糖和所述微晶纤维素的含量分别为0％～70％和0％～50％，优选为40％～60％和4％～10％，均为质量百分比。
8.根据权利要求3所述的口服固体片剂，其中，所述粘合剂选自淀粉、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、蔗糖以及它们的任意组合。
9.根据权利要求8所述的口服固体片剂，其中，所述粘合剂为羟丙甲纤维素，所述羟丙甲纤维素的含量为0～10％，优选为0～5％，均为质量百分比。
10.根据权利要求3所述的口服固体片剂，其中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、甲基纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠以及它们的任意组合。
11.根据权利要求10所述的口服固体片剂，其中，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述交联羧甲基纤维素钠的含量为0.5％～5％，优选为1％～3％，均为质量百分比。
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【专利技术属性】
技术研发人员：仇罡，沈一唯，范文源，徐铄，吕会茹，卞佳琳，杜争鸣，
申请(专利权)人：百济神州苏州生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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