3氘代丹磺酰氯及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于同位素衍生化试剂技术领域，具体涉及3氘代丹磺酰氯及其制备方法和应用。本发明专利技术提供的制备方法，以包括5‑氨基‑1‑萘磺酸、多聚甲醛、硼氢化钠、氢化钠、氘代碘甲烷、三氯氧磷和五氯化磷的反应原料，可以制备得到3氘代丹磺酰氯。本发明专利技术提供的制备方法原料易得，中间产物少，能得到3氘代丹磺酰氯衍生试剂，可用于荧光检测或代谢组学分析研究。

【技术实现步骤摘要】
3氘代丹磺酰氯及其制备方法和应用
本专利技术属于同位素衍生化试剂
，具体涉及3氘代丹磺酰氯及其制备方法和应用。
技术介绍
在代谢组学研究中，生物样本中所含有的小分子化合物可以反映机体的代谢状态，丹磺酰氯能够特异性的和小分子化合物的活泼氢原子结合，用于增强小分子化合物的质谱响应。同位素丹磺酰氯衍生化试剂与丹磺酰氯衍生化试剂配合使用，在代谢物定性识别、未知代谢物筛查等方面具有突出优势；并且氘代丹磺酰氯衍生化试剂与标准物质结合，能更方便的获取衍生化后的标准物质的同位素标准品，用于在定量研究中补充共流出以及基质效应，进而获得更为可靠的代谢组学实验结果。由此可见，同位素丹磺酰氯衍生化试剂在代谢组学的研究中有着举足轻重的作用。现已有6氘代丹磺酰氯衍生化试剂，但因与未标记丹磺酰氯质量数差偏大，仍有一定的保留时间差异，理想的同位素衍生化试剂应相差3个道尔顿，现有技术中没有3氘代丹磺酰氯衍生化试剂的报道。可以避免这一问题，与未标记试剂联合使用可以提高定性鉴别的准确性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种3氘代丹磺酰氯及其制备方法和应用，本专利技术提供的制备方法能够制备得到3氘代丹磺酰氯，丰富了氘代丹磺酰氯衍生化试剂的种类，对代谢组学的研究具有推动意义。为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：本专利技术提供的制备方法，以包括5-氨基-1-萘磺酸、多聚甲醛、硼氢化钠、氢化钠、氘代碘甲烷、三氯氧磷和五氯化磷的反应原料，可以制备得到3氘代丹磺酰氯。在本专利技术中，所述3氘代丹磺酰氯的反应原料包括5-氨基-1-萘磺酸(1-naphthylamine-5-sulfoaicacid)。在本专利技术中，所述5-氨基-1-萘磺酸为基础原料，易于得到，可降低3-氘代丹磺酰氯的制备成本。在本专利技术中，所述5-氨基-1-萘磺酸的结构如式a所示：本专利技术对所述5-氨基-1萘磺酸的来源没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的市售产品即可。在本专利技术中，所述3氘代丹磺酰氯的反应原料还包括多聚甲醛(parafomaldehyde)、硼氢化钠(NaBH4)、氢化钠(NaH)、氘代碘甲烷(CD3I)、三氯氧磷(POCl3)和五氯化磷(PCl5)。本专利技术对上述组分的来源没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的市售产品即可。除上述反应原料外，本专利技术所述3氘代丹磺酰氯的制备方法中，还包括反应所需的溶剂、酸化试剂、碱洗液、萃取剂，所述反应溶剂、酸化试剂、碱洗液和萃取剂在后续具体步骤中进行说明。本专利技术所述的3氘代丹磺酰氯的制备方法，包括以下步骤：(1)将5-氨基-1-萘磺酸和多聚甲醛进行甲基化反应，得到物料A；(2)将所述步骤(1)得到的物料A与硼氢化钠混合，进行还原反应，酸化后得到还原物料B；(3)将所述步骤(2)得到的还原物料B与氢化钠分散液混合，然后将所得混合料与氘代碘甲烷混合，进行第一取代反应，酸化后得到氘代固体料；(4)将所述步骤(3)得到的氘代固体料与三氯氧磷和五氯化磷混合，进行第二取代反应，得到3氘代丹磺酰氯。本专利技术将5-氨基-1-萘磺酸和多聚甲醛进行甲基化反应，得到物料A。在本专利技术中，所述甲基化反应前，优选对5-氨基-1-萘磺酸进行盐化处理，所述盐化处理的方式优选包括：将5-氨基-1-萘磺酸与甲醇和甲醇钠混合，得到5-氨基-1萘磺酸盐。在本专利技术中，所述5-氨基-1-萘磺酸、甲醇和甲醇钠的用量比优选为1.5mg：(25～35)mL:(2.15～2.50)g，更优选为1.5mg：(28～32)mL:(2.17～2.30)g，最优选为1.5mg：30mL:2.17g。在本专利技术中，所述5-氨基-1-萘磺酸与甲醇和甲醇钠的混合方式优选为先将5-氨基-1-萘磺酸与甲醇混合后，再与甲醇钠混合。盐化后，本专利技术优选将盐化后的物料与多聚甲醛混合，进行酰胺缩合反应。在本专利技术中，所述多聚甲醛与5-氨基-1-萘磺酸的摩尔比优选为3～5:1，更优选为4～5:1，最优选为5:1。在本专利技术中，所述缩合反应的温度优选为58～65℃，更优选为59～63℃，再优选为60～62℃；时间优选为1.5～3h，更优选为1.8～2.5h，再优选为2～2.2h。本专利技术通过缩合反应，得到物料A，所述物料A具有如式I所示的结构：得到物料A后，本专利技术将所述物料A与硼氢化钠混合，进行还原反应，酸化后得到还原物料B。在本专利技术中，以5-氨基-1-萘磺酸为基准，所述硼氢化钠与5-氨基-1-萘磺酸的摩尔比优选为2～3:1，更优选为2.1～2.8:1，再优选为2.3～2.5:1。在本专利技术中，所述还原反应为放热反应，为使反应顺利进行，所述还原反应优选在冰水浴条件下。在本专利技术中，将物料A与硼氢化钠混合时，优选将硼氢化钠添加至物料A中，更优选将硼氢化钠分批次缓慢添加至物料A中，以确保还原反应的顺利进行。本专利技术对所述硼氢化钠的添加速度和每批次的质量没有特殊要求，以能使还原反应稳定进行即可。还原反应后，本专利技术对所述还原反应后的物料进行酸化，得到还原物料B；所述酸化的pH值优选为3～4，更优选为3～3.5，再优选为3。在本专利技术中，所述酸化用酸化试剂优选包括盐酸、硫酸、甲酸或乙酸，本专利技术对所述酸化试剂的浓度没有特殊要求，能使还原反应后的物料体系的pH值达到上述范围即可。酸化后，本专利技术还优选对酸化后的物料体系进行固液分离和干燥，得到还原物料B，所述还原物料B具有如式II所示的结构：在本专利技术中，所述固液分离的方式优选为抽滤。本专利技术对所述干燥的具体方式没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的干燥方式即可。得到还原物料B后，本专利技术将所述还原物料B与氢化钠分散液混合，然后将所得混合料与氘代碘甲烷混合，进行第一取代反应，酸化后得到氘代固体料。在本专利技术中，所述氢化钠分散液的溶剂优选为非水溶剂，所述非水溶剂优选包括N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮。本专利技术对所述氢化钠分散液的浓度没有特殊要求，能得到氢化钠均匀分散的分散液即可。在本专利技术中，所述还原物料与氢化钠分散液中氢化钠的质量比优选为1000:440～450，更优选为1000:445～449。本专利技术将氢化钠与还原物料B混合，利用氢化钠提供碱性环境，并利用氢化钠与还原物料B上的仲氨基团反应，夺取仲氨上的氢，形成含Na盐中间体的混合料，为后续氘代碘甲烷的取代反应提供有利条件。在本专利技术中，所述还原物料与氢化钠分散液的混合优选在冰水浴条件下进行，以避免混合料液飞溅。得到混合料后，本专利技术将所述混合料与氘代碘甲烷混合，进行第一取代反应，酸化后得到氘代固体料。混合料的用量以还原物料B的含量计，所述氘代碘甲烷与还原物料B的摩尔比优选为(3～5):1，再优选为(3.3～4.5):1，更优选为(3.5～4.0):1。在本专利技术中，所述第一取代反应的温度优选为30～40℃，更优选为32～37℃，再优选为34～36℃；所述第一取代反应的时间优选为1.5～4h，更优选为2～3.5h，再优选为3～3.5h；所述第一取代反应的时间以升温至本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3氘代丹磺酰氯的制备方法，以包括5-氨基-1-萘磺酸、多聚甲醛、硼氢化钠、氢化钠、氘代碘甲烷、三氯氧磷和五氯化磷作为反应原料，制备得到。/n

【技术特征摘要】
1.一种3氘代丹磺酰氯的制备方法，以包括5-氨基-1-萘磺酸、多聚甲醛、硼氢化钠、氢化钠、氘代碘甲烷、三氯氧磷和五氯化磷作为反应原料，制备得到。


2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将5-氨基-1-萘磺酸和多聚甲醛进行甲基化反应，得到物料A；



(2)将所述步骤(1)得到的物料A与硼氢化钠混合，进行还原反应，酸化后得到还原物料B；



(3)将所述步骤(2)得到的还原物料B与氢化钠分散液混合，然后将所得混合料与氘代碘甲烷混合，进行第一取代反应，酸化后得到氘代固体料；



(4)将所述步骤(3)得到的氘代固体料与三氯氧磷和五氯化磷混合，进行第二取代反应，得到3氘代丹磺酰氯；





3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
所述多聚甲醛与5-氨基-1-萘磺酸的摩尔比为(3～5):1；
所述硼氢化钠与5-氨基-1-萘磺酸的摩尔比为(2～3):1。


4.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，
所述氘代碘甲烷与还原物料B的摩尔比为3～5:1；
所述三氯氧磷、五氯化磷与氘代固体料的摩尔比为(7～10)：(1.5...

【专利技术属性】
技术研发人员：再帕尔阿不力孜，张瑞萍，汪满江措，王玉成，张国宁，臧清策，贺玖明，刘家兴，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11