一种烷基酸睾酮的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种烷基酸睾酮的合成方法，属于药物的合成加工技术领域。该方法以4‑雄烯二酮(4AD)为起始原料，先3位酮基进行烯醇醚保护，然后17位羰基还原成羟基，经酯化和3位水解得到睾酮酯化物，或者以4‑雄烯二酮(4AD)为起始原料，先3位酮基进行烯醇醚保护，然后17位羰基还原成羟基，再3位水解得到睾丸素，睾丸素3位缩酮保护后，经酯化和3位水解得到睾酮酯化物。本发明专利技术方法中酯化反应时3位被保护，可以减少杂质产生，酯化反应溶剂为一种与水不溶的有机溶剂，因此反应完成后，可直接分层提取产物，不需加入大量水析出产物，减少了废水的量，而且溶剂可以回收利用，使工艺更符合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种烷基酸睾酮的合成方法
本专利技术涉药物的合成加工
，具体涉及一种烷基酸睾酮的合成方法。
技术介绍
睾酮是一种雄性激素类药物，其有促进男性性器官及第二性征的发育及成熟，并且可对抗雌激素，促进蛋白质及骨质合成等作用。睾酮是用于治疗性腺功能低下症，补充自体分泌不足或无法自然分泌睾酮的病症，故可以定期补充睾酮，以维持血液中睾酮的含量。目前合成睾酮衍生物的方法，大多是利用酰氯法进行合成，如专利CN105732754A所公开的合成方法，是以醇羟基甾类化合物为起始物，使用一种水溶性有机溶剂作为溶剂，加入碱，与烷酰氯化合物进行酯化反应，接着加水析出产物，过滤得到烷基酸睾酮化合物。此法使用水溶性有机溶剂，反应结束后加水析出产物，造成大量酸性废水，容易造成环境污染。另外专利CN103910777A提出了一种制备睾酮衍生物的合成方法，同样以醇羟基甾类化合物为起始物，以氯仿等为溶剂，加入脱水剂及催化剂与烷酸类化合物进行酯化反应，反应结束后投入除酸类物质，如氧化铝、氧化钙、甲醇钠等，除酸30分钟，再过滤，萃取，分层，合并有机相浓缩，得到烷基酸睾酮化合物。此法在酯化反应时，3位羰基也会在酸的作用下，转变为烯醇，会发生酯化副反应，导致杂质含量的变大和收率的降低。
技术实现思路
为了解决现有工艺中环境污染大，副产物多，收率低的局限性，使工艺更符合工业化生产需要，本专利技术提供了一种低污染，杂质含量少经济效益明显的烷基酸睾酮的合成方法。本专利技术的目的是通过如下方式实现的：一种烷基酸睾酮的合成方法，该方法的合成路线如下：其中，R1代表甲基或乙基，表示用于保护3位羰基的烯醇醚化的烃类保护基；R2代表C2～C18烷基；具体合成方法如下：以4-雄烯二酮(1)为起始原料，先3位酮基进行烯醇醚保护，然后17位羰基还原成羟基，再经酯化和3位水解得到烷基酸睾酮(5)；或以4-雄烯二酮(1)为起始原料，先3位酮基进行烯醇醚保护，然后17位羰基还原成羟基，再3位水解得到睾丸素，然后睾丸素3位缩酮保护后，再经酯化和3位水解得到烷基酸睾酮(5)。进一步，所述3位酮基进行烯醇醚保护反应为：惰性气体保护下，将4-雄烯二酮(1)投入溶剂A中，加入原甲酸酯，催化剂A，保温20～50℃反应，待反应完成后，加入碱A，浓缩，过滤，得到3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯-17-酮(2)；优选地，其中，所述溶剂A是指无水甲醇、无水乙醇、四氢呋喃中的一种，其体积用量为底物4-雄烯二酮(1)重量的0.5～10倍；所述原甲酸酯是指原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯中的一种，其摩尔用量为底物4-雄烯二酮(1)摩尔的1.01～5倍；所述催化剂A是指吡啶盐酸盐、吡啶溴氢酸盐、对甲苯磺酸和对甲苯磺酸吡啶盐中的一种或几种，其重量用量为底物4-雄烯二酮(1)重量的0.01～0.1倍；所述碱A是指三乙胺或吡啶的一种或组合，其体积用量是底物4-雄烯二酮(1)重量的0.01～0.3倍。进一步，所述17位羰基还原成羟基反应为：将3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯-17-酮(2)投入溶剂B中，加入碱A，还原剂，保温20-60℃，待反应完成后，水析，过滤，干燥得17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)；优选地，其中,所述溶剂B是指甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和四氢呋喃中的一种或几种，其体积用量为底物3-烷氧基-雄甾-3,5二烯-17-酮(2)重量的1～10倍；所述碱A是指的体积用量为底物3-烷氧基-雄甾-3,5二烯-17-酮(2)重量的0.01～3倍；所述还原剂是指钾硼氢和钠硼氢中的一种或组合，其重量用量为底物3-烷氧基-雄甾-3,5二烯-17-酮(2)重量的0.1～3倍。进一步，所述3位水解得到睾丸素反应为：将17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)投入溶剂B中，加入稀盐酸，保温20～30℃，待反应完成后，氢氧化钠溶液中和，浓缩，水析，过滤，干燥得睾丸素(6)；优选地，其中，所述溶剂B的体积用量为底物17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)重量的1～10倍；所述稀盐酸的质量浓；所述碱A体积用量为底物17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)或者17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5–烯(7)重量的1～5倍约为20％，其体积用量为底物17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)重量的0.5～1倍。进一步，所述睾丸素3位缩酮保护反应为：惰性气体保护下，将睾丸素(6)投入溶剂C中，加入乙二醇，原甲酸酯，催化剂B，保温20～40℃反应，待反应完成后，加入碱A，浓缩，水析，过滤，得到17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5–烯(7)；优选地，其中，所述溶剂C是指二氯甲烷或者二氯乙烷，其体积用量为底物睾丸素(6)重量的0～10倍；所述乙二醇体积用量为底物睾丸素(6)重量的0.5～10倍；所述原甲酸酯的摩尔用量为底物睾丸素(6)摩尔的2～5倍；所述催化剂B为对甲苯磺酸，其重量用量为底物睾丸素(6)重量的0.01～0.1倍；所述碱A的体积用量为底物睾丸素(6)重量的0.02～0.3倍。进一步，所述酯化和水解反应为：惰性气体保护下，将17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)或者17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5–烯(7)投入至溶剂C中，加入催化剂C，辅助剂，开启搅拌，加入烷酸类化合物，保温5～40℃反应至完全，得到17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯-烷基酸酯(4)或者17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5–烯-烷基酸酯(8)的溶液，在该溶液中加入酸，待水解反应完成后，分去水层，加入氢氧化钠水溶液，搅拌分层，洗水至中性，有机层浓干，水析，过滤，干燥得烷基酸睾酮(5)。更进一步，所述酯化和水解反应为：惰性气体保护下，将17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)或者17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5–烯(7)投入至溶剂C中，加入碱A，催化剂C，加入烷酰氯，保温5～40℃反应至完全，得到17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯-11烷酸酯(4)或者17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5–烯-11烷酸酯(8)的溶液，将该溶液中加入酸，待水解反应完成后，加水分层，洗水，有机层浓干，水析，过滤，干燥得烷基酸睾酮(5)。优选地，其中，所述溶剂C的体积用量为底物17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)或者17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5–烯(7)重量的1～20倍；所述催化剂C是指4-二甲胺基吡啶(DMAP)，其重量用量为底物17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)或者17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5–烯(7)重量的0.001～1倍；所述辅助剂是指二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N-二异丙基碳二酰亚胺(DIC)、N，N-羰基二咪唑(CDI)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)中的一种，其重量用量为底物17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)或者17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种烷基酸睾酮的合成方法，其特征在于，该方法的合成路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种烷基酸睾酮的合成方法，其特征在于，该方法的合成路线如下：



其中，R1代表甲基或乙基，表示用于保护3位羰基的烯醇醚化的烃类保护基；R2代表C2～C18烷基；
具体合成方法如下：
以4-雄烯二酮(1)为起始原料，先3位酮基进行烯醇醚保护，然后17位羰基还原成羟基，再经酯化和3位水解得到烷基酸睾酮(5)；
或
以4-雄烯二酮(1)为起始原料，先3位酮基进行烯醇醚保护，然后17位羰基还原成羟基，再3位水解得到睾丸素，然后睾丸素3位缩酮保护后，再经酯化和3位水解得到烷基酸睾酮(5)。


2.根据权利要求1所述的烷基酸睾酮的合成方法，其特征在于，所述3位酮基进行烯醇醚保护反应为：惰性气体保护下，将4-雄烯二酮(1)投入溶剂A中，加入原甲酸酯，催化剂A，保温20～50℃反应，待反应完成后，加入碱A，浓缩，过滤，得到3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯-17-酮(2)；
其中，所述溶剂A是指无水甲醇、无水乙醇、四氢呋喃中的一种，其体积用量为底物4-雄烯二酮(1)重量的0.5～10倍；所述原甲酸酯是指原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯中的一种，其摩尔用量为底物4-雄烯二酮(1)摩尔的1.01～5倍；所述催化剂A是指吡啶盐酸盐、吡啶溴氢酸盐、对甲苯磺酸和对甲苯磺酸吡啶盐中的一种或几种，其重量用量为底物4-雄烯二酮(1)重量的0.01～0.1倍；所述碱A是指三乙胺或吡啶的一种或组合，其体积用量是底物4-雄烯二酮(1)重量的0.01～0.3倍。


3.根据权利要求1所述的烷基酸睾酮的合成方法，其特征在于，所述17位羰基还原成羟基反应为：将3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯-17-酮(2)投入溶剂B中，加入碱A，还原剂，保温20-60℃，待反应完成后，水析，过滤，干燥得17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)；
其中,所述溶剂B是指甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和四氢呋喃中的一种或几种，其体积用量为底物3-烷氧基-雄甾-3,5二烯-17-酮(2)重量的1～10倍；所述碱A的体积用量为底物3-烷氧基-雄甾-3,5二烯-17-酮(2)重量的0.01～3倍；所述还原剂是指钾硼氢和钠硼氢中的一种或组合，其重量用量为底物3-烷氧基-雄甾-3,5二烯-17-酮(2)重量的0.1～3倍。


4.根据权利要求1所述的烷基酸睾酮的合成方法，其特征在于，所述3位水解得到睾丸素反应为：将17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)投入溶剂B中，加入稀盐酸，保温20～30℃，待反应完成后，氢氧化钠溶液中和，浓缩，水析，过滤，干燥得睾丸素(6)；
其中，所述溶剂B的体积用量为底物17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)重量的1～10倍；所述稀盐酸的质量浓度约为20％，其体积用量为底物17β-羟基-3-烷氧基-雄甾-3,5–二烯(3)重量的0.5～1倍。


5.根据权利要求1所述的烷基酸睾酮的合成方法，其特征在于，所述睾丸素3位缩酮保护反应为：惰性气体保护下，将睾丸素(6)投入溶剂C中，加入乙二醇，原甲酸酯，催化剂B，保温20～40℃反应，待反应完成后，加入碱A，浓缩，水析，过滤，得到17β-羟基-3-乙二醇缩酮-雄甾-5–烯(7)；
其中，所述溶剂C是指二氯甲烷或者二氯乙烷，其体积用量为底物睾丸素(6)重量的0～10倍；所述乙二醇体积用量为底物睾丸素(6)重量的0.5～10倍；所述原甲酸酯的摩尔用量为底物睾丸素(6)摩尔的2～5倍；所述催化剂B为对甲苯磺酸，其重量用量为...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄橙橙，邵振平，王友富，王荣，王炳乾，王洪福，雷灵芝，
申请(专利权)人：浙江神洲药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33