一种雄甾-16-烯-3β-醇的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种雄甾‑16‑烯‑3β‑醇的合成方法，雄甾‑17‑碘‑16‑烯‑3β‑醇在有机溶剂中，氩气保护下，经碱金属醇盐作用脱碘制得雄甾‑16‑烯‑3β‑醇，本发明专利技术操作简便，避免金属钠和烷基锂试剂的使用，条件相对温和。

【技术实现步骤摘要】
一种雄甾-16-烯-3β-醇的合成方法
本专利技术涉及合成猪外激素中间体的合成方法，具体涉及雄甾-16烯-3β-醇的合成方法。
技术介绍
我们知道化合物5α-雄甾-16-烯-3-酮(AND-A)和5α-雄甾-16-烯-3α-醇(AND-B)是两种已知的猪外激素，在国外养猪行业中有着非常广泛的应用，他们可以缩短母猪的发情周期，并诱导母猪的性行为，大大提高母猪受胎率，化合物AND-A和AND-B的化学结构如下：经过文献调研综合发现，雄甾-16-烯-3β-醇(化合物1)是制备AND-A和AND-B非常关键的中间体，制备AND-A和AND-B的路线如下：为适应兽药市场的需求，研究化合物1的工艺合成很有意义，目前文献报道的主流方法主要有以下两种：第一类主流方法是利用对甲苯磺酰肼衍生物6通过失去氮气实现化合物1的合成。文献J.Med.Chem.2000,43,4118报道使用甲基锂来实现该反应，同时文献Tetrahedron1963,1127报道类似底物实现该反应使用四氢铝锂。第二类主流方法是通过17-碘-雄甾-16-烯-3β-醇(化合物2)来实现，但文献Chem.Pharm.Bull.1963,11,1413报道在实现该反应过程中使用金属钠在化合物2与乙醇的热溶液中，利用金属钠的还原性使化合物2被还原得到化合物1，其中金属钠用量大大过量，近190当量，主要原因在于金属钠除还原化合物2外，溶剂乙醇还要消耗大量金属钠同时放出大量易燃易爆的氢气。而且金属钠对反应要求非常苛刻，金属钠的大量使用对实验放大有着极其严重的安全隐患。针对目前主流反应条件的苛刻，涉及高危试剂烷基锂，金属钠等的使用，工艺放大存在很大的困难，我们从第二类主流反应入手，通过非常规碱金属醇盐反应实现脱碘反应的发生，反应条件温和，操作简便，无特殊苛刻要求，更适合工艺的放大。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术提供一种雄甾-16烯-3β-醇的合成方法，反应条件温和，没有烷基锂和金属钠等高危试剂的参与，操作简便，更适合工艺的放大。本专利技术通过如下方法实现：一种雄甾-16-烯-3β-醇的合成方法，化合物2在有机溶剂中，氩气保护下，经碱金属醇盐作用还原反应脱碘制得化合物1，反应式如下：所述反应溶剂为THF，DMF，二氧六环，优选二氧六环；所述反应溶剂的体积用量是化合物2质量的2～15倍，其中优选2.5～5倍；所述碱金属醇盐包括叔戊醇钾，叔戊醇钠，二乙二醇单甲醚钠，二乙二醇单甲醚钾，二乙二醇单乙醚钠，二乙二醇单乙醚钾，环己基甲醇钠，环己基甲醇钾，1-苯基-2-丙醇钠或1-苯基-2-丙醇钾，优选二乙二醇单乙醚钠；所述碱金属醇盐的用量是化合物2用量的5～50当量,其中优选7～14当量；所述合成方法的反应温度是40～110℃，其中优选100～110℃；该反应完成转化的时间是72～144h。基于本专利技术所使用的非常规醇，并且在碱金属醇盐体系中会发生脱碘反应，该反应我们推测可能是一个自由基过程，以二乙二醇单乙醚钠盐为例，该自由基反应机理可能如下：与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本专利技术首次使用碱金属醇盐作为还原剂实现化合物2到化合物1的转化，很好地避免烷基锂，金属钠等高危试剂的使用，操作更简便，更适合放大工业生产，相比现有技术，工艺安全提升明显。附图说明图1为化合物2的H-NMR图谱；图2为化合物2的C-NMR图谱；图3为化合物2的质谱；图4为化合物1的H-NMR图谱。具体实施方式为了进一步了解本专利技术的技术特征，下面结合具体实施例对本专利技术进行详细地阐述。实施例只对本专利技术具有示例性的作用，而不具有任何限制性的作用，本领域的技术人员在本专利技术的基础上作出的任何非实质性的修改，都应属于本专利技术的保护范围。化合物2的制备(参考文献InorganicChemistry58(23)15917-15926)69g表雄酮与420mL乙醇混合加入80％水合肼27.5mL，严格氩气置换保护，体系升温至回流，搅拌2.5h，TLC显色显示原料消失，体系保温于30℃缓慢滴加水208mL，滴完后25～30℃搅拌30min，过滤，混液60mL(水/乙醇＝1/2)洗涤，湿品105.2g，真空50℃干燥得白色固体62.7g，摩尔收率86.7％。取44g上述所得固体，62.5mLTEA混合于220mLTHF中，保温于20～25℃，滴加75.3g碘与220mLTHF形成的溶液，约1.5h滴加完成，滴加过程略有升温，搅拌45min后TLC显示原料消失，减压滤去体系固体并用THF洗涤滤饼，蒸干THF，可得深红棕色粗油89.1g。加入440mLMTBE打浆回流，冷却到室温20～25℃，减压硅藻土过滤，反应瓶再加入350mLMTBE打浆回流，降温至20～25℃洗涤滤饼，合并有机相，依次用440mL1mol/LHCl，饱和碳酸氢钠，饱和硫代硫酸钠各洗涤一次，脱水，蒸干得淡黄褐色固体60g，加乙醇300mL，加热至回流溶清，自然降温至室温后冰水冷却到0～5℃，搅拌30min，过滤，真空50℃得干品(化合物2)32.1g，摩尔收率55.5％。熔点：143.8～144.6℃。对所得产品进行表征，结果如下：H-NMR(CDCl3,400MHz)，δ:6.14(dd,J＝2.8Hz,1.6Hz,1H),3.60(m,1H),2.13(m,1H),1.94(m,1H),1.81(m,1H),1.62(m,7H),1.30(m,8H),0.99(m,2H),0.83(s,3H),0.72(m,4H)(见图1)；C-NMR(CDCl3),δ:137.46,112.85,71.20,54.72,54.67,50.08,45.02,38.06,36.78,36.25,35.66,34.57,33.67,31.52,31.43,28.51,21.09,15.29,12.29(见图2)；MSCacldC19H29IOfor400.1found400.2(见图3)。从以上表征结果可以看出，所得产品即为17-碘-雄甾-16-烯-3β-醇(化合物2)。实施例1化合物1的制备75mL二氧六环与48.4g二乙二醇单乙醚钠盐(FW:156,0.31mol,4.1当量)混合开启搅拌，缓慢投入30g化合物2(FW：400,0.075mol)，氩气置换保护，升温至100℃反应48h后，体系冷却到室温，补加3.0当量的二乙二醇单乙醚钠盐，氩气置换保护，继续升温至100℃反应48h。化合物1的纯化上述反应如完成后，将体系减压蒸去二氧六环，冷却到20～30℃，加入300mL水和300mLMTBE，搅拌15min分层，水相用200mLMTBE反萃一次，合并有机相，300mL饱和盐水洗涤5次，有机相脱水，干燥，浓缩得粗品15g,，加入130mL乙腈回流溶清后自然降温至室本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种雄甾-16-烯-3β-醇的合成方法，雄甾-17-碘-16-烯-3β-醇在有机溶剂中，氩气保护下，经碱金属醇盐作用脱碘制得雄甾-16-烯-3β-醇，反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种雄甾-16-烯-3β-醇的合成方法，雄甾-17-碘-16-烯-3β-醇在有机溶剂中，氩气保护下，经碱金属醇盐作用脱碘制得雄甾-16-烯-3β-醇，反应式如下：



所述反应溶剂为THF，DMF，二氧六环，优选二氧六环；
所述碱金属醇盐包括叔戊醇钾，叔戊醇钠，二乙二醇单甲醚钠，二乙二醇单甲醚钾，二乙二醇单乙醚钠，二乙二醇单乙醚钾，环己基甲醇钠，环己基甲醇钾，1-苯基-2-丙醇钠或1-苯基-2-丙醇钾，优选二乙二醇单乙醚钠。


2.如权利要求1所述的合成方法，所述反应溶剂的体积用量是雄甾-17-碘-16-烯-3β-醇质量的2～15倍。

【专利技术属性】
技术研发人员：丁同健，钱星宇，岑桂英，李伟，周魁，原敏，吴春山，王杰峰，
申请(专利权)人：宁波第二激素厂，
类型：发明
国别省市：浙江;33