一种氟维司群相关物质的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种氟维司群相关物质的制备方法，其结构式如式I所示。本发明专利技术的制备方法原料成本低、操作简单、后处理方便、绿色环保、条件温和、工艺安全、产品质量高，便于成品质量控制，为临床用药的安全性提供了保障。

【技术实现步骤摘要】
一种氟维司群相关物质的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种氟维司群相关物质的制备方法。
技术介绍
氟维司群，全名：7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，英文名：Fulvestrant，是由阿斯利康公司开发。于2002年4月获得FDA批准，2004年3月获得EMA批准；并分别于2002年5月在美国上市，2004年3月在欧洲上市。其结构式如下式所示：氟维司群为一种雌激素受体(ER)向下调节剂，作为抗雌激素治疗疾病进展的绝经后女性激素受体阳性的转移性乳腺癌(MBC)的治疗药物。美国药典和欧洲药典在氟维司群的标准中均提到式Ⅰ结构表示的相关物质。EveJ.Brazier等在OrganicProcessResearch&Development2010,14,544–552发表的文章“Fulvestrant:FromtheLaboratorytoCommercial-ScaleManufacture”中提到了该相关物质产生的缘由，如下式所示：现有技术中还存在以脱氢诺龙醋酸酯为起始原料，利用格氏反应进行迈克尔加成反应进行主侧链缩合，再进行后续系列反应得到该相关物质的工艺。但路线中脱氢诺龙醋酸酯价格昂贵；格氏反应要求条件苛刻，危险系数高，迈克尔加成选择性不高，副反应多，后续的氧化工序操作复杂。
技术实现思路
针对现有技术中的不足，本专利技术提供一种式I化合物的制备方法。该方法采用更为简便的反应操作，原料成本低，中间体反应性好，后处理方便，绿色环保，条件温和，工艺安全，产品质量高，能更为简洁地得到高质量、高收率的式Ⅰ化合物。便于氟维司群成品质量控制，为临床用药的安全性提供了保障。所述方法包括以下步骤：步骤一：3,17-双(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-氧代雌甾-1,3,5-(10)-三烯-3,17β-二醇(式Ⅶ化合物)经缩合反应制备得到式Ⅵ化合物。在一种实施方式中，可选地，式Ⅶ化合物与1，9-二碘壬烷或1,9-二溴壬烷在溶剂中与缚酸剂进行缩合反应；可选地，溶剂为四氢呋喃、甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种或多种；可选地，缚酸剂为叔丁醇钾、丁基锂、二异丙氨基锂中的一种或多种；可选地，反应温度为0℃～回流，可选地，反应温度为15～30℃；可选地，反应完毕，过滤，柱层析；可选地，洗脱剂为乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、正庚烷中的一种或多种。步骤二：3,17-双(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-氧代雌甾-1,3,5-(10)-三烯-3,17β-二醇(式Ⅶ化合物)与式Ⅵ化合物经缩合反应制备得到式Ⅴ化合物。在一种实施方式中，可选地，Ⅶ化合物与式Ⅵ化合物在溶剂中与缚酸剂进行缩合反应；可选地，溶剂为四氢呋喃、甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中胡一种或多种；可选地，缚酸剂为叔丁醇钾、丁基锂、二异丙氨基锂中的一种或多种；可选地，反应温度为0℃～回流，可选地，反应温度为15～30℃；可选地，反应完毕，过滤，柱层析；可选地，洗脱剂为乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、正庚烷中的一种或多种。步骤三：式Ⅴ化合物进行脱保护反应，得到式Ⅳ化合物。在一种实施方式中，可选地，式Ⅴ化合物与三氟化硼乙醚在溶剂中进行脱保护；可选地，溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷；可选地，反应完毕，水洗，打浆。步骤四：式Ⅳ化合物经保护反应，得到式Ⅲ化合物。在一种实施方式中，可选地，式Ⅳ化合物与醋酸酐在溶剂中进行保护反应；可选地，溶剂为吡啶；可选地，反应完毕，水洗，萃取，浓缩。步骤五：式Ⅲ化合物经还原反应得到式Ⅱ化合物。在一种实施方式中，可选的，还原剂为聚甲基氢硅氧烷、二乙基硅烷、苯基硅烷、苯基二甲基硅烷、三乙基硅烷中的一种或多种；可选的，添加剂为三氟化硼乙醚、三氟乙酸、甲磺酸中的一种或多种；可选的，溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或多种；可选地，反应完毕，水洗，柱层析；可选地，洗脱剂为乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、正庚烷中的一种或多种。步骤六：式Ⅱ化合物经水解反应得到式Ⅰ化合物。在一种实施方式中，可选地，与氢氧化钠，甲醇和水作为溶剂进行水解反应；可选地，反应完毕，水洗，柱层析；可选地，洗脱剂为二氯甲烷、甲醇中的一种或两种。合成路线如下：本领域技术人员熟知，式Ⅰ化合物对氟维司群成品质量控制及临床用药的安全性均有深远影响，但现有技术中并没有非常有效的手段来合成该物质，本专利技术提供了一种制备方法，相较于现有技术，具有更为简便的反应操作，原料成本低，中间体反应性好，后处理方便，绿色环保，条件温和，工艺安全，产品质量高，能更为简洁地得到高质量、高收率的式Ⅰ化合物，更适合研发与生产。附图说明图1式I化合物1H-NMR谱图。图2式I化合物1H-NMR+D2O谱图。图3式I化合物13C-NMR谱图。图4式I化合物MS检测谱图。具体实施方式为了更好地理解说明本专利技术的内容，下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的范围并非局限于具体实施例。实施例1制备式Ⅵ化合物向反应瓶中加入式Ⅶ(32.5g，71mmol，1eq)和甲苯(300mL，10V)。加入叔丁醇钾(17.7g，156.2mmol，2.2eq)搅拌15分钟。向反应液中加入1,9-二碘壬烷(54g，142mmol，2eq)，控温25℃搅拌至TLC检测反应完全(约6～8小时)。TLC条件：PE/EA＝10:1，紫外显色。将反应液加入到饱和氯化钠溶液(300mL)中，搅拌30分钟，静置分层，水相用乙酸乙酯(200mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，制砂柱层析。用正己烷/乙酸乙酯＝30:1～20:1洗脱，减压浓缩干得式Ⅵ化合物27.7g。质量收率：85.3％。实施例2制备式Ⅴ化合物将式Ⅶ化合物(17.8g,39mmol,1.0eq)加入到反应瓶中，加入甲苯(178mL,10V)，加入叔丁醇钾(9.7g,85.8mmol,2.2eq)，搅拌15min后，加入式Ⅵ化合物(27.7g,39mmol,1.0eq)化合物的甲苯(83mL,3V)溶液，回流搅拌2hr。冷却，加入饱和食盐水(200mL)和乙酸乙酯(100mL)，搅拌30分钟，静置分层，有机相饱和食盐水(200mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析，洗脱剂为正己烷:乙酸乙酯＝8～1～4：1。得式Ⅴ化合物21.5g。质量收率120.8％。实施例3制备式Ⅳ化合物将式Ⅴ化合物(21.5g,21mmol,1.0eq)加入到反应瓶中，加入二氯甲烷(215mL,10V)，加入三氟化硼乙醚(23.6g,168mmol,8.0eq)，室温搅拌30min。向反应液中加入四氢呋喃(700mL)，再加入饱和碳酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物的制备方法：/n

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物的制备方法：





2.根据权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，式I化合物由式II化合物经水解反应得到，



其中R为乙酰基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基或对酸不敏感基团。


3.根据权利要求2所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，式Ⅱ化合物由式Ⅲ化合物经还原反应得到，



其中R为乙酰基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基或对酸不敏感基团。


4.根据权利要求3所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，式Ⅲ化合物由式Ⅳ化合物经保护反应得到，

【专利技术属性】
技术研发人员：余俊，曹莹，张小兵，于海洲，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32