包含耗竭性抗CD4单克隆抗体的抗癌T细胞治疗剂辅助用组合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及包含耗竭性抗CD4单克隆抗体的抗癌T细胞治疗剂辅助用组合物及其用途。因此，本发明专利技术的包含耗竭性抗CD4单克隆抗体(depleting anti‑CD4 monoclonal antibody)的组合物可通过维持免疫缺陷状态来最大化癌症抗原特异性抗癌T细胞治疗剂的抗癌效果，因而具有有效性。并且，当以5天至8天的间隔2次以上给予上述组合物时，效果更佳。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含耗竭性抗CD4单克隆抗体的抗癌T细胞治疗剂辅助用组合物及其用途
本专利技术要求于2018年04月17日提交的申请号为10-2018-0044411的韩国专利申请的优先权，上述整个说明书为本申请的参考文献。本专利技术涉及预防或治疗癌症的方法以及免疫缺陷持续方法，上述方法包括：诱导癌症患者暂时性免疫缺陷的步骤；以及利用耗竭性抗CD4单克隆抗体(depletinganti-CD4monoclonalantibody)诱导持续性免疫缺陷的步骤。并且，本专利技术涉及包含耗竭性抗CD4单克隆抗体(depletinganti-CD4monoclonalantibody)的免疫缺陷持续用组合物以及抗癌T细胞治疗剂辅助用组合物。并且，本专利技术涉及用于预防或治疗癌症的药学组合物，其包含耗竭性抗CD4单克隆抗体(depletinganti-CD4monoclonalantibody)、癌症抗原特异性CD8T细胞、免疫缺陷诱导剂及IL-2。
技术介绍
利用T细胞治疗癌症的概念最早是在1960年代中期提出的，但是在研究早期阶段，尚没有用于分离可识别癌细胞的T细胞的实用方法，因而使用了从免疫注射癌症抗原的动物中分离T细胞的方式。直到在首次提出T细胞治疗剂概念20年后，才确立了一种从人癌组织中分离及培养肿瘤浸润淋巴细胞(TIL；tumor-infiltratinglymphocyte)的方法。此后，分离出癌症抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL；cytotoxicTlymphocyte)来用作T细胞治疗剂。<br>在各种癌症抗原中，自身癌症抗原作为在癌细胞中表达高于正常细胞的蛋白质，其通常对癌细胞的生长及存活必不可少。因此，诸如人端粒酶逆转录酶(humantelomerereversetranscriptase；hTERT)、威尔姆斯肿瘤抗原(Wilm'stumorantigen1；WT-1)、NY-ESO-1、黑色素瘤相关抗原(MAGE；Melanoma-associatedantigen)之类的在癌细胞中过表达的自身癌症抗原已经以各种方式用作开发抗癌免疫治疗剂的靶标。但是，与癌症抗原特异性T细胞治疗剂表现出的高治愈率相比，靶向自身癌症抗原的T细胞对癌症患者的治愈率非常低。因此，正在尝试使用包含识别自身癌症抗原的多种克隆的多克隆CD8T细胞或使用包含靶向癌症的多种癌症抗原的CD4及CD8T细胞的TIL细胞的方法等。在体内，为了阻断自身免疫疾病的发生，通过免疫耐受(tolerance)过程去除以高亲和力识别自身抗原的T细胞。因此，识别体内存在的自身癌症抗原的T细胞基本上具有低亲和力的T细胞受体(TCR；Tcellreceptor)，从而其抗癌效果也会下降。这意味着有必要诱导及追加T细胞对癌症抗原的反应，以治愈因不适合标准治疗而复发的癌症。作为克服表现出低抗癌效果的自身癌症抗原特异性T细胞的局限性的方法，大多数抗癌T细胞治疗剂在通过给予化学抗癌剂诱导暂时性免疫缺陷后，给予T细胞来最大化抗癌效果。通过给予化学抗癌剂诱导的暂时性免疫缺陷(lymphopenia)具有促进T细胞生长因子的生物体内浓缩、去除免疫抑制细胞及给予的T细胞的稳态增殖(homeostaticproliferation)的效果。但是，由化学抗癌剂引起的暂时性免疫缺陷现象仅维持7天至14天左右，因此存在给予的T细胞的抗癌效果随时间降低的问题。韩国授权专利第10-1503341号提供了在体内以极低比例存在的自身癌症抗原中选择性地分离特异性的CD8+T细胞，并使其大量增殖的方法。但是尚未报道有关旨在改善免疫缺陷现象来增强抗癌剂的抗癌效果的研究。为此，本专利技术人研究了是否可以通过延长使用T细胞治疗剂时所应用的免疫缺陷现象来提高所给予的T细胞的抗癌效果，并且确认到通过定期给予耗竭性抗CD4单克隆抗体(depletignanti-CD4monoclonalantibody)来持续诱导部分淋巴细胞耗竭(lymphodepletion)，从而可以最大化利用癌症抗原特异性T细胞的细胞治疗的抗癌效果，由此完成了本专利技术。
技术实现思路
技术问题为此，本专利技术人在为了提供通过维持癌症患者的免疫缺陷状态来增强抗癌T细胞治疗剂的抗癌效果的方法而努力的结果，确认到在使用耗竭性抗CD4单克隆抗体时可以充分维持免疫缺陷状态，进而完成了本专利技术。因此，本专利技术的目的在于，提供预防或治疗癌症的方法，其包括：步骤i)诱导癌症患者暂时性免疫缺陷；步骤ii)给予癌症抗原特异性CD8T细胞及IL-2；以及步骤iii)诱导持续性免疫缺陷。本专利技术的再一目的在于，提供免疫缺陷持续方法，其包括：步骤i)诱导癌症患者暂时性免疫缺陷；以及步骤ii)向上述被诱导暂时性免疫缺陷的癌症患者给予耗竭性抗CD4单克隆抗体(depletinganti-CD4monoclonalantibody)。本专利技术的另一目的在于，提供包含耗竭性抗CD4单克隆抗体(depletinganti-CD4monoclonalantibody)的免疫缺陷持续用组合物及抗癌T细胞治疗剂辅助用组合物。本专利技术的又一目的在于，提供包含耗竭性抗CD4单克隆抗体(depletinganti-CD4monoclonalantibody)、癌症抗原特异性CD8T细胞、免疫缺陷诱导剂及IL-2的用于预防或治疗癌症的药学组合物。解决问题的手段为了实现上述目的，本专利技术可以提供预防或治疗癌症的方法，其包括：步骤i)诱导癌症患者暂时性免疫缺陷；步骤ii)给予癌症抗原特异性CD8T细胞及IL-2；以及步骤iii)诱导持续性免疫缺陷。根据本专利技术的一优选实施例，可通过放射线照射以及给予抗癌剂来形成上述暂时性免疫缺陷。根据本专利技术的一优选实施例，上述抗癌剂可以为选自由环磷酰胺(cyclophophamide)及氟达拉滨(fludarabine)组成的组中的一种以上。根据本专利技术的一优选实施例，上述癌症抗原可以为选自由人端粒酶逆转录酶(hTERT，humantelomerereversetranscriptase)、威尔姆氏肿瘤抗原1(WT-1，Wilm’stumorantigen1)、NY-ESO-1、黑色素瘤相关抗原(MAGE；Melanoma-associatedantigen)、癌胚抗原(CEA；Carcinoembryonicantigen)、CA-125、MUC-1及T细胞识别的黑色素瘤抗原1(MART-1；MelanomaantigenrecognizedbyTcells1)组成的组中的一种以上的自身癌症抗原。根据本专利技术的一优选实施例，上述持续性免疫缺陷可以由耗竭性抗CD4单克隆抗体(depletinganti-CD4monoclonalantibody)形成。根据本专利技术的一优选实施例，能够以约5天至8天的间隔2次以上给予上述耗竭性抗CD4单克隆抗体。根据本专利技术的一优选实施例，上述步骤i)的癌症可以为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种预防或治疗癌症的方法，其特征在于，包括：/n步骤i)诱导癌症患者暂时性免疫缺陷；/n步骤ii)给予癌症抗原特异性CD8T细胞及IL-2；以及/n步骤iii)诱导持续性免疫缺陷。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180417 KR 10-2018-00444111.一种预防或治疗癌症的方法，其特征在于，包括：
步骤i)诱导癌症患者暂时性免疫缺陷；
步骤ii)给予癌症抗原特异性CD8T细胞及IL-2；以及
步骤iii)诱导持续性免疫缺陷。


2.根据权利要求1所述的预防或治疗癌症的方法，其特征在于，通过放射线照射以及给予抗癌剂来形成上述暂时性免疫缺陷。


3.根据权利要求2所述的预防或治疗癌症的方法，其特征在于，上述抗癌剂为选自由环磷酰胺及氟达拉滨组成的组中的一种以上。


4.根据权利要求1所述的预防或治疗癌症的方法，其特征在于，上述癌症抗原为选自由人端粒酶逆转录酶、威尔姆氏肿瘤抗原1、NY-ESO-1、黑色素瘤相关抗原、癌胚抗原、CA-125，MUC-1及T细胞识别的黑色素瘤抗原1组成的组中的一种以上的自身癌症抗原。


5.根据权利要求1所述的预防或治疗癌症的方法，其特征在于，上述持续性免疫缺陷由耗竭性抗CD4单克隆抗体形成。


6.根据权利要求5所述的预防或治疗癌症的方法，其特征在于，以约5天至8天的间隔2次以上给予上述耗竭性抗CD4单克隆抗体。


7.根据权利要求1所述的预防或治疗癌症的方法，其特征在于，上述步骤i)的癌症为选自由肺癌、胃癌、乳腺癌、大肠癌、肝癌、前列腺癌、子宫癌、脑癌及肉瘤组成的组中的一种。


8.一种免疫缺陷持续方法，其特征在于，包括：
步骤i)诱导癌症患者暂时性免疫缺陷；以及
步骤ii)向上述被诱导暂时性免疫缺陷的癌症患者给予耗竭性抗CD4单克隆抗体。


9.根据权利要求8所述的免疫缺陷持续方法，其特征在于，上述步骤i)的癌症为选自由肺癌、胃癌、乳腺癌、大肠癌、肝癌、前列...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔范奎，金善熙，权炳世，金永昊，
申请(专利权)人：国立癌中心，优特力克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR