针对降钙素基因相关肽的拮抗剂抗体及其使用方法技术

本发明专利技术的特征是通过施用抗CGRP拮抗剂抗体来预防或治疗CGRP相关疾病，诸如血管舒缩症状和/或头痛(例如，偏头痛、丛集性头痛和紧张性头痛)的方法。本发明专利技术还提供用于所公开的方法的组合物。本发明专利技术还描述了拮抗剂抗体G1和来源于针对CGRP的G1的抗体。

【技术实现步骤摘要】
针对降钙素基因相关肽的拮抗剂抗体及其使用方法本申请为申请日为2015年3月20日、申请号为201580025693.2、专利技术名称为“针对降钙素基因相关肽的拮抗剂抗体及其使用方法”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2014年3月21日提交的美国临时专利申请No.61/968,897、2014年11月24日提交的美国临时专利申请No.62/083,809和2015年2月23日提交的美国临时专利申请No.62/119,778的优先权，这些专利申请就所有目的而言全文以引用方式并入本文。专利技术背景CGRP(降钙素基因相关肽)是37个氨基酸的神经肽，它属于包括降钙素、肾上腺髓质素和糊精的肽家族。在人体中，存在两种形式的CGRP(α-CGRP和β-CGRP)，并且它们具有相似的活性。它们有三个氨基酸的不同，并且表现出不同的分布。至少两种CGRP受体亚型也可导致有差异的活性。CGRP是中枢神经系统中的神经递质，并且已显示是外周中有效的血管舒张剂，其中在外周含CGRP的神经元与血管紧密结合。作为导致血浆外渗和微脉管系统血管舒张的事件级联的一部分，CGRP介导的血管舒张也与神经源性炎症相关，并且存在于偏头痛中。CGRP因其与血管舒缩症状的可能联系而受到关注(Wyon等，Scand.J.Urol.Nephrol.35:92-96(2001)；Wyon等，Menopause7(1):25-30(2000))。血管舒缩症状(VMS)，诸如热潮红和盗汗，是与绝经相关的最常见症状，发生在自然或手术诱导绝经的所有女性的60％至80％中。热潮红可能是中枢神经系统(CNS)对性类固醇减退的适应性应答(FreedmanAm.J.HumanBiol.13:453-464(2001))。迄今为止，对于潮红的最有效的疗法是基于激素的治疗，所述激素包括雌激素和/或一些孕酮。激素治疗可有效减轻潮红，但是不适合所有女性。观察到的心理和情绪症状(诸如神经质、疲劳、易怒、失眠、抑郁、失忆、头痛、焦虑、神经质或注意力不集中)被认为是由热潮红和盗汗后的睡眠剥夺引起的(Kramer等，载于：Murphy等，第3增刊Int'lSymposiumonRecentAdvancesinUrologicalCancerDiagnosisandTreatment-Proceedings,Paris,France:SCI:3-7(1992))。男性在类固醇激素(雄性激素)减少后也经历热潮红。在年龄相关的雄性激素减退的情况下(Katovich等，ProceedingsoftheSocietyforExperimentalBiology&Medicine,1990,193(2):129-35)以及在前列腺癌治疗相关的激素剥夺的极端情况下(Berendsen等，EuropeanJournalofPharmacology,2001,419(1):47-54)也如此。这些患者的三分之一会经历足够严重到引起明显不适和不便的长期和频繁症状。CGRP是涉及其它血管舒缩症状的病理学的有效的血管舒张剂，所述症状诸如所有形式的血管性头痛，包括偏头痛(有前兆或无前兆)和丛集性头痛。Durham,N.Engl.J.Med.350:1073-1075,2004。患者偏头痛期间外颈静脉中CGRP的血清水平升高。Goadsby等，Ann.Neurol.28:183-7,1990。静脉内施用人α-CGRP在患有无前兆偏头痛的患者中诱导了头痛和偏头痛，暗示CGRP在偏头痛中具有引发作用。Lassen等，Cephalalgia22:54-61,2002。CGRP与偏头痛的可能相关性已是开发和测试多种下述化合物的基础，所述化合物抑制CGRP的释放(例如，舒马曲坦)、拮抗CGRP受体(例如，二肽衍生物BIBN4096BS(BoerhringerIngelheim)、CGRP(8-37))或与一种或多种受体相关蛋白相互作用，所述受体相关蛋白诸如受体活性膜蛋白(RAMP)或受体组分蛋白(RCP)，这两种蛋白均影响CGRP与其受体的结合。Brain,S.等，TrendsinPharmacologicalSciences23:51-53,2002。α-2肾上腺素受体亚型和腺苷A1受体也控制(抑制)CGRP的释放和三叉神经活化(Goadsby等，Brain125:1392-401,2002)。腺苷A1受体激动剂GR79236(metrafadil)(已显示出在人体中抑制神经源性血管舒张和三叉神经伤害感受)也可具有抗偏头痛活性(Arulmani等，Cephalalgia25:1082-1090,2005；Giffin等，Cephalalgia23:287-292,2003。)以下观察反驳了该理论：用专门抑制神经源性炎症(例如，速激肽NK1受体拮抗剂)或三叉神经活化(例如，5HT1D受体激动剂)的化合物治疗显示作为偏头痛的急性治疗相对无效，引起一些研究人员质疑CGRP释放的抑制是否为有效的抗偏头痛治疗的主要作用机制。Arulmani等，Eur.J.Pharmacol.500:315-330,2004。偏头痛是复杂的、常见的神经病症，其特征在于严重、偶发性头痛发作和相关的症状，所述症状可包括恶心，呕吐，对光、声音或运动敏感。在一些患者中，头痛之前有或伴有前兆。头痛可以是严重的，并且在某些患者中也可以是单侧的。偏头痛发作对日常生活是破坏性的。在美国和西欧，偏头痛患者的总体患病率在一般人群中为11％(6％男性；15-18％女性)。此外，在个体中发作的中位频率是1.5次/月。虽然有多种治疗可用于缓解或减轻症状，但是推荐每个月偏头痛发作超过3-4次的那些患者采用预防性治疗。Goadsby等，NewEngl.J.Med.346(4):257-275,2002。用于治疗偏头痛的药理学干预的多样性和患者间应答的可变性是该疾病的不同本质的证明。因此，表现出5-羟色胺能以及肾上腺素能、去甲肾上腺素能和多巴胺能活性的相对非选择性药物诸如麦角生物碱(例如，麦角胺、二氢麦角胺、美西麦角)用于治疗偏头痛已经超过八十年。其它治疗包括阿片制剂(例如，羟考酮)和β-肾上腺素能拮抗剂(例如，普萘洛尔)。一些患者(通常是具有较轻症状的那些患者)能够用非处方药物控制它们的症状，所述非处方药诸如一种或多种非甾类抗炎剂(NSAID)，诸如阿司匹林、对乙酰氨基酚和咖啡因的组合(例如，Migraine)。近来，使用托吡酯治疗过一些偏头痛患者，托吡酯是阻断电压依赖性钠通道和某些谷氨酸受体(AMPA-红藻氨酸)、增强GABA-A受体活性以及阻断碳酸酐酶的抗惊厥剂。相对更近地，5-羟色胺5HT-1B/1D和/或5HT-1a受体激动剂(诸如，舒马曲坦)的成功，在一些患者中已经引起研究人员提出了该疾病的5-羟色胺能病因论。不幸的是，虽然一些患者对该治疗的反应良好，但是其它患者对其作用有相对的耐受性。假定胺能脑干细胞核中的离子通道功能障碍导致该疾病，然而偏头痛的精确病理生理学仍未被充分理解。一种形式的偏头痛(家族性偏瘫偏头痛)已本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗或减少受试者中的头痛的发作的方法，其包括在多天将一定量的调节CGRP途径的单克隆抗体施用于所述受试者，其中在所述多天中的每天施用的量介于100-2000mg之间。/n

【技术特征摘要】
20140321 US 61/968,897;20141124 US 62/083,809;20151.一种治疗或减少受试者中的头痛的发作的方法，其包括在多天将一定量的调节CGRP途径的单克隆抗体施用于所述受试者，其中在所述多天中的每天施用的量介于100-2000mg之间。


2.一种治疗或减少受试者中的至少一种血管舒缩症状的发作的方法，其包括在多天将一定量的调节CGRP途径的单克隆抗体施用于所述受试者，其中在所述多天中的每天施用的量介于100-2000mg之间。


3.一种减少受试者经历的每月头痛小时数的方法，其包括将一定量的调节CGRP途径的单克隆抗体施用于所述受试者，其中所述单克隆抗体的量在单剂后能够有效减少每月头痛小时数至少20小时。


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【专利技术属性】
技术研发人员：M·比加尔，S·沃尔特，H·斯特恩，M·常，
申请(专利权)人：泰华制药国际有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH