工艺制造技术

本发明专利技术提供一种磁共振（ＭＲ）造影剂的制备工艺，该工艺包括：ｉ）得到一种可氢化不饱和底物化合物与用来氢化该底物化合物的催化剂在溶剂中的溶液；ｉｉ）将该溶液以液滴形式导入含有氢气（Ｈ＃－［２］）的室内，该氢气富集有仲氢（ｐ－＃＋［１］Ｈ＃－［２］）和／或正氘（ｏ－＃＋［２］Ｈ＃－［２］），从而氢化该底物以形成一种氢化的成像剂；ｉｉｉ）任选地，将所述氢化成像剂置于场强低于地球周围场强的磁场中；ｉｖ）任选地，将所述成像剂溶于水介质中；ｖ）任选地，将所述催化剂从所述成像剂在所述水介质的溶液中分离出来；ｖｉ）任选地，将所述溶剂从所述成像剂在所述水介质的溶液中分离出来；ｖｉｉ）任选地，冷冻所述成像剂溶于所述水介质的溶液。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于不饱和化合物的仲氢或正氘诱导核自旋极化的一种工艺和设备，更优选用来制备用于核磁共振成像过程的造影剂。氢分子(1H2)存在两种不同的形态，即核自旋为反平行和反相位(单线态)的仲氢与核自旋为平行或反平行和同相位(三线态)的正氢。室温平衡态下，仲氢(p-H2)与正氢(o-H2)的比值大约为1∶3。80K平衡态下，比值约为48∶52，20K平衡态下，比值约为100∶0(实际上，约为99.8∶0.2)。对比而言，2H核的核自旋数(S)为1而非1/2的氘(D2或2H2)存在九种不同的形态三种反对称的仲态和六种对称的正态。室温下，正氘(o-D2)仲氘(p-D2)混合物中正氘与仲氘的比值约为2∶1，60K下，比值约为3∶1，20K下，比值约为98∶2。(氘在约19K凝固)在专利WO99/24080中，这里列入供以参考，它描述了怎样利用仲氢来催化氢化不饱和化合物，从而把仲氢分子的反平行质子核自旋转移到这些不饱和化合物上，并把核自旋极化从仲氢衍生质子转移到氢化后化合物中的非氢非零核自旋核(即S≠0)上，例如，13C或15N核。以这种方式，这类非零核自旋核就能获得相当于一千特斯拉或更高磁场中所能获得的自旋极化(超极化)。从这些超极化核发射出来的核磁共振信号就如同以超极化3He-MRI进行核磁共振成像那样用于核磁共振成像中。同样用氘来氢化也能得到类似的核自旋超极化，更具体地，用正-氘或用氢(1H2)/氘(2H2)的混合物，尤其用氘或氢/氘的下述混合物其中，氢的p/o比值和氘的o/p比值大于室温平衡值(1∶3和2∶1)，例如，比值对应于温度低于80K，更具体地低于40K，优选液氦温度(4K)～30K，尤其优选氢分子及/或氘分子的熔点～25K的平衡值。氢化及/或氘化如底物分子内的不饱和键，从而在由不饱和键相关联的每个原子上引入1H或2H原子，这样就把氢/氘的自旋分布引进了氢化的底物分子上，该分布在常温下不是平衡分布。当底物分子包含非零核自旋(S≠0)核时(自然丰度或大于自然丰度的同位素丰度)，尤其当这些氢化底物的非零核自旋(S≠0)核在分子结构意义上与氢化引入的1H或2H原子接近时，那么引入的1H或2H原子就会诱导一个在常温下不同于平衡分布的S≠0核的核自旋分布。这些引入质子/氘核和氢化底物中S≠0核的非平衡核自旋分布能用于包括活体MRI在内的核磁共振成像(MRI)技术中的信号增强。术语“超极化”在这里用来表达氢化底物内非零核自旋成像核在常温至生理温度(例如，25～40℃)下的非平衡核自旋分布。更具体地讲，是氢化底物内非零核自旋成像核的基态与激发态的布居差值大于平衡态布居差值的一种分布。术语“成像核”是指氢化底物内产生磁共振(MR)信号的核，该信号在核磁共振成像(MRI)技术中用来产生映像。因此，例如，成像核可能是一个13C或15N，它通常距离通过氢化底物而引入的1H或2H核最多为4个键，或它也可以是通过氢化非对称不饱和底物而引入的一个1H或2H核。(由于底物的不对称性，两个引入氢的共振频率不一样)。专利WO99/24080的确描述了能成功实施仲氢氢化的方法，我们现已发现为MRI利用p-H2及/或o-D2诱导超极化的氢化反应，该氢化反应最好通过混合气态富集仲氢及/或正氘的氢(即其中1H2的p∶o比值大于1∶3，具体地大于3∶7，更具体地大于1∶1，及/或2H2的o∶p比值大于3∶2，具体地大于3∶1，更具体地大于4∶1)与喷雾不饱和化合物与氢化催化剂的溶液来实施。从一方面看，本专利技术提供一种MR造影剂的制备工艺，该工艺包括i)得到一种可氢化不饱和底物化合物与该底物化合物的氢化催化剂在溶剂中的溶液；ii)将该溶液以液滴形式导入含富集仲氢(p-1H2)及/或正氘(o-2H2)的氢气(H2)室中，从而氢化该底物以形成一种氢化成像剂；iii)任选地，把该氢化成像剂置于比地球地磁场强更弱的磁场中；iv)任选地，把该氢化成像剂溶于水介质中；v)任选地，把该催化剂从该成像剂在水介质中的溶液中分离出来；vi)任选地，把该溶剂从该成像剂在水介质中的溶液中分离出来；vii)任选地，冷冻该成像剂在水介质中的溶液。在本专利技术工艺的可选步骤(iii)中，让该氢化成像剂受低强度磁场处理，这一步能达到很好的效果，除非MR成像工艺使用由正氘(o-D2)(即气体中包含的D2满足o-D2∶p-D2比值大于2∶1)氘化引入的氘核作为成像核。可以在氢化开始后的任一阶段实施低场处理，其实，本专利技术的整个工艺都在低场下进行；然而希望低场处理在加入水之前进行(可选步骤iv)，以防止水中可能存在的顺磁性物质(例如，作为微量的杂质，或溶解的顺磁性氧)以及因水中的质子本身具有松弛效应而引起的低场超极化损失。据此，优选低场处理从氢化反应介质开始(例如，至少部分反应室被置于低磁场下)，及/或从反应介质抽离反应室开始。可以通过使用市场上能购买得到的如μ-金属材料的磁屏蔽来实施低场处理(例如，在低于50μT，优选低于1μT，非常优选低于0.1μT的磁场下)，而且将用于本专利技术工艺中的部分或全部设备置于如专利WO99/24080所述的一个磁屏蔽容器中，效果更好。作为替代的方法，可以通过一个双层μ-金属管来实施低磁场处理，该双层μ-金属管能给出一个低于1μT，更优选低于0.5μT，非常优选低于0.1μT的磁场。优选地，可以通过一个具有特殊磁场形貌的磁屏蔽区域来实现低磁场处理。磁屏蔽是一个多层μ-金属管，层的安排使样品从离开地磁场到进入一个场强低于0.1μT的磁场只要几毫秒。样品然后通过一组螺旋型管道和一个较低程度的磁屏蔽区域缓慢地回至地磁磁场。这个过程能有效地实现从质子至杂核的极化转移。外部磁场从“地磁磁场”到小于1μT，优选大约0.1μT的磁场，然后再缓慢恢复至“地磁磁场”的这种循环能够使极化从新生成的氢化造影剂中的质子转移到同一分子中具有更长极化寿命的一个核上，优选13C或15N核。该工艺的时控非常重要。要想此过程最有效，样品必须突然离开地磁磁场区域，然后缓慢地恢复至地磁磁场。本文中“突然”意指≤1毫秒的量级，“缓慢”意指10-10000毫秒的量级，优选100-1000毫秒。磁场屏蔽可以由μ-金属制成，并能由三个如内径分别为80，25和12mm的同心管组成。在屏蔽的一端，所有三层叠在一起以获得最大的屏蔽作用，并且内径为，例如1mm的玻璃管是直的。自屏蔽区的中间开始，只保留外层屏蔽，玻璃管螺旋盘绕出去，并且内径扩至，例如3mm，使磁场强度更缓慢地增大。螺旋管在出了屏蔽区外还有几厘米。因为μ-金属能缓慢地被外场磁化，尤其在成像磁体附近，所以磁场屏蔽还装备有去磁线圈。去磁方法包括，在去磁线圈中通以约5A、50Hz的交流电，然后把电流缓缓降至零。整个过程需一至几分钟，并优选每天去一次磁。该线圈可用1mm漆包铜线制成，总绕数大约为2000绕。止流系统是让刚制备的仲氢氢化产物在这里通入一个磁场屏蔽区域内的抗磁体(线圈)。磁场屏蔽可以是一个双层μ-金属管，其屏蔽能力为当线圈中无电流通过时，剩余磁场强度小于0.1μT。一开始，当样品进入线圈时，通以电流以产生地磁场数量级的磁场。然后断开电流，再缓慢回升至起始态。这样就能成功地实施质子到杂核的极化转移。多数成像剂因下述两个原因本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种磁共振（ＭＲ）造影剂的制备工艺，该工艺包括： ｉ） 得到一种可氢化不饱和底物化合物与一种用来氢化该底物化合物的催化剂在溶剂中的溶液； ｉｉ） 将所述溶液以液滴形式导入含有氢气（Ｈ↓［２］）的室中，该氢气富集有仲氢（ｐ－［１］↑Ｈ↓［２］）和／或正氘（ｏ－［２］↑Ｈ↓［２］），从而氢化所述底物以形成一种氢化成像剂； ｉｉｉ） 任选地，将所述氢化成像剂置于磁场强度低于地球周围磁场强度的磁场中； ｉｖ） 任选地，将所述成像剂溶解于一种水介质中； ｖ） 任选地，将所述催化剂从所述成像剂在所述水介质中的溶液中分离出来； ｖｉ） 任选地，将所述溶剂从所述成像剂在所述水介质中的溶液中分离出来；以及 ｖｉｉ） 任选地，冷冻所述成像剂在所述水介质中的溶液。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：O阿克塞尔松，C奥洛夫松，A莫根斯特杰尼，G汉松，H约翰尼松，JH阿登克杰尔拉森，
申请(专利权)人：尼科梅德成像有限公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]