环三胺螯合剂制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供了结构式（Ⅰ）的化合物，其中Ｚ↑［１］和Ｚ↑［２］各代表完成单环或多环碳五或杂环系统所必需的原子，所述的Ｚ↑［１］和Ｚ↑［２］各自任意地由Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］取代；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自是羧烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］）；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ↑［８］，或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ↑［８］，Ｒ↑［５］是羧烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］）；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自是氢、苄基或苄氧基，所述的苄基或苄氧基任意地由一个、二个或三个取代基取代，取代基选自由氨基，异氰酸基（－Ｎ＝Ｃ＝０），异硫氰酸基（－Ｎ＝Ｃ＝Ｓ），－Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ或－ＮＨ－Ｃ（＝Ｓ）－Ｘ组成的基团组；Ｒ↑［８］是烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］），－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ａｒ或多羟基烷基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］；ｎ是１或２；ｍ是１至１５；ｘ是靶标部分；Ａｒ是任意由一个、二个或三个取代基取代的苯基，取代基选自由氨基、酰氨基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］的烷基和卤原子组成的基团组。本发明专利技术的化合物能与金属离子螯合，用作磁共振成像及别的应用的对照剂。本发明专利技术也提供含有本发明专利技术的化合物和可药用的载体或稀释剂的药用组合物。本发明专利技术进一步提供一种提供患者内部区域图像的方法，该方法包括给患者给药本发明专利技术化合物，用磁共振或像技术扫描患者以获得区域的可见图像。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
环三胺螯合剂本专利技术涉及用作螯合剂的新颖的环三胺化合物，它用在磁共振成像和其它的诊断与治疗应用中。磁共振(MR)广泛应用于为医疗诊断目的而获得患者的空间图像。此技术和医疗应用的综述由D.P.Swanson等提供，见Pharmaceuticals inMedical Imaging，1990，Macmillan出版公司，645-681。MR图像是由计算机分析并合并的许多参数效果的复合。适合的仪器参数，如射电频率(Rf)，脉冲和节拍的选择可被利用以增大或减弱任何产生图像的参数的信号，由此提高图像质量并提供较好的解剖和功能信息。在许多情况下，MR成像已证明是一种有价值的诊断工具，因为正常和有病组织通过它们所具有的不同的参数值在图像中被区分出来。在MR成像中，器官或组织的活体图像是通过将实验对象放置在强烈的外部磁场中，用射频能量发生脉冲，观察在器官或组织里及其周围的质子磁性质脉冲效果而获得的。可以测出许多的参数。质子弛豫时间T1和T2是最重要的。T1，也叫做自旋晶格或纵向弛豫时间，T2，也叫自旋-自旋或横向弛豫时间，它们取决于器官或组织水的化学和物理环境并使用Rf脉冲技术测量。此信息做为空间位置的函数通过使用信息产生图像的计算机来进行分析。通常产生的图像缺少合适的对比，例如在正常和有病组织之间的对比，因而减少了诊断的有效性。为了克服此缺点已使用对照剂。对照剂是对它们周围的各种化学物质MR参数发挥效果的物质。理论上讲，对照剂如果优先被某一部分器官或某一类型组织吸收，例如有病的组织，能在最后的图像中提供相对的增大效果。因为当MR图像强烈地受T1和T2参数中的变量影响时，有一个影响两个参数之一或两个参数的对照剂将是人们所希望的。研究主要集中在两类的磁活性物质，即顺磁物质，它主要降低T1，超顺磁物质，它主要降低T2。顺磁性发生在含未配对电子的物质中。顺磁物质(对施加的磁场的反应)以弱磁磁化率为特征。顺磁物质在磁场之中变成弱磁性，一旦去除外部磁场，很快失去这种活性即退磁。人们早就认识到顺磁溶解物的加入水-->中引起T1参数的下降。顺磁物质，例如，含钆(Gd)的材料，主要因为它们对T1的效果而做为MR对照剂使用。Gd在它的4f轨道有最大的未配对电子数(7)并显示出任何元素中最大的纵向弛豫性。MR成像中使用对照剂的主要担心是许多顺磁物质对生物体系产生毒性作用，使它们不适合于体内使用。例如，Gd的游离形式是很毒的。为了使之适合体内使用，研究者用二亚乙基三胺戊乙酸(DTPA)与之螯合。承受广泛的临床测试的此物质的一种制剂是由二当量的N-甲基-D-葡糖胺(甲基葡胺)中和的Gd-DTPA。此制剂在提高人脑和肾肿瘤方面是成功的。除了它的令人满意的弛豫性和安全性外，此制剂有几个缺点。例如，由于它的低分子量，Gd-DTPA二甲基葡胺很快从血管和组织损害(肿瘤)中消除。这限制了成像窗和每次注射之后可以得到的最好的图像数量，增加了制剂所要求的剂量和相对毒性。另外，由于Gd-DTPA的小分子体积，它的生物分布对人体肿瘤和感染的成像是在最佳适度以下。业已采用过几种方式试图克服这些缺点。例如，曾将Gd和Gd-螯合物化学共轭于大分子蛋白例如白蛋白、多熔素、免疫球蛋白。将DTPA与蛋白质载体轭合用做MR图像增大的缺点包括不适宜的生物分布和毒性。另外，蛋白质提供而不屈就于广泛的综合变异限定平台。而且，蛋白质结合物的热灭菌趋于出问题，尤其在白蛋白结合物的情况下，因为对灭菌所需的高热使蛋白质变性且能降解结合物。于1991年6月4日公布的Mease等人的美国专利5021571公开了环己基EDTA(亚乙基二胺四乙酸)和它的单酐，用做螯合剂，它能与抗体连接并与放射金属螯合以形成免疫结合物。由于其它的对照媒介的缺点，需要新型和/或较好的MR对照媒介是显而易见的。本专利技术以此及其它为重要的目标。本专利技术提供式I的化合物：-->          式I其中Z1和Z2各代表完成单环或多环碳环或杂环环系统所必需的原子，所述的Z1和Z2各自任意由R6和R7取代；R1、R2、R3和R4各自是羧烷基(C1-C2)；-(CH2)n-C(＝O)-NH-R8或-(CH2)n-C(＝O)-O-R8，R5是羧烷基(C1-C2)；R6和R7各自是氢、苄基或苄氧基，所述的苄基或苄氧基任意地由一个、二个或三个取代基取代，取代基由氨基，异氰酸基(-N＝C＝O)，异硫氰酸基(-N＝C＝S)，-NH-C(＝O)-X或-NH-C(＝S)-X中选择；R8是烷基(C1-C20)，-(CH2)m-Ar，或聚羟烷基(C1-C20)；n是1或2；m是1至15；X是靶标部分；Ar是由一个、二个或三个取代基任意取代的苯基，取代基从氨基、酰氨基、羟基、烷基(C1-C5)和卤素中选择。本专利技术的化合物能与金属离子螯合并在磁共振成像和别的应用中用做为对照剂。本专利技术也提供了含有本专利技术化合物药用上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。本专利技术进一步提供了如下方法：提供患者内部区域的图像。该方法包含给病人给药本专利技术的化合物，使用磁共振成像扫描患者以获得可见的区域图像。本专利技术在所附的权利要求书中特别指出并在下面描述中的优选实施方案中描述。本专利技术提供如本文所定义的新颖的式I化合物，在MR成像和其它的-->应用中如下文所述用作对照剂。本专利技术的化合物，当与顺磁金属离子螯合形成MR对照剂时提供肝和肾的良好图像，也能用做提供别的器官和/或组织的图像。在式I的化合物中，Z1和Z2各优选代表完成单环、双环或三环环系统所必需的原子，其环系统可以是碳环或杂环。如在此文中使用的，碳环如果是单环的指有3至约10个碳原子的饱和的，部分未饱和和芳香环系统，如果是多环的，可达约20个碳原子的。如在此文中使用的，多环指含两个或更多的单元环的环系统。多环环系统能被稠合(即与至少一个别的单元环共享两个或更多的碳原子，或直接由单键或双键连接)。典型的单环碳环环系统包括环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷，环辛烷，苯和环己烯。优选的单环碳环环系统是环己烷。更优选的Z1和Z2各代表完成环己烷环系统所必需的原子。典型的双环碳环环系统包括萘、茚、薁、联二苯、亚联苯基和环己基苯。典型的三环碳环环系统包括菲、蒽、和indacene。杂环环系统包含一个或更多的杂原子，或不同杂原子间结合，如O、N、S或Si。合适的单环杂环环系统包括环系统如吡啶、呋喃、噻吩和异噁唑。典型的双环杂环环系统包括吲哚、喹啉、苯并二氢呋喃和喋啶。典型的三环杂环环系统包括呫吨、咔唑、吖啶和phenorazine。R1、R2、R3和R4分别优选羧烷基(C1-C2)，即-(CH2)p-C(＝O)-OH，其中p是1或2，更优选羧甲基。本专利技术的其它实施方案中，R1、R2、R3和R4也可各自选自前述化合物的酰胺或酯，即-(CH2)n-C(＝O)-NH-R8或-(CH2)n-C(＝O)-O-R8，其中R8如上文所限定的。n是1或2，优选1。R5是C1-C2的羧烷基，优选羧甲基。R6和R7各自是氢，苄基或苄氧基，它们用一个、二个或三个取代基取代，取代基选自氨基、异氰酸基(-N＝C＝O)，异硫氰酸基(-N＝C＝S)，-NH-C(＝O)-X或-NH-C(＝S)-X，其中X是靶标部分。R6和R7分别优选氢、取代的苄基或取代的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ｉ的化合物其中Ｚ１和Ｚ２各自代表完成单环或多环碳环或杂环环系统所必需的原子，所述Ｚ１和Ｚ２分别任意由Ｒ６和Ｒ７取代；，Ｒ５是羧烷基（Ｃ１－Ｃ２），Ｒ６和Ｒ７分别是卤素、苄基或苄氧基，所述的苄基或苄氧基任意地由－个、二个或三个），中选择；或Ｃ１－Ｃ２０的多羟基烷基；ｎ是１或２；ｍ是１至１５；Ｘ是靶标部分；Ａｒ是任意由一个、二个或三个取代基取代的苯基，取代基由氨基、酰氨基、羟基、烷基（Ｃ１－Ｃ５）和卤素中选择。２、如权利要求１所述的化合物，其中Ｚ１和Ｚ２各代表完成单双或三环碳环或杂环系统的所必需的原子。

【技术特征摘要】
US 1994-4-13 08/227,1611、式I的化合物其中Z1和Z2各自代表完成单环或多环碳环或杂环环系统所必需的原子，所述Z1和Z2分别任意由R6和R7取代；R1、R2、R3和R4各自是羧烷基(C1-C2)；-(CH2)n-C(＝O)-NH-R8或-(CH2)n-C(＝O)-O-R8，R5是羧烷基(C1-C2)，R6和R7分别是卤素、苄基或苄氧基，所述的苄基或苄氧基任意地由-个、二个或三个取代基取代，取代基由氨基，异氰酸基(-N＝C＝O)，异硫氰酸基(-N＝C＝S)，-NH-C(＝O)-X或-NH-C(＝S)-X中选择；R8是烷基(C1-C20)，-(CH2)m-Ar或C1-C20的多羟基烷基；n是1或2；m是1至15；X是靶标部分；Ar是任意由一个、二个或三个取代基取代的苯基，取代基由氨基、酰  氨基、羟基、烷基(C1-C5)和卤素中选择。2、如权利要求1所述的化合物，其中Z1和Z2各代表完成单双或三环碳环或杂环系统的所必需的原子。3、如权利要求1或2所述的化合物，其中Z1和Z2各代表完成单环碳环或杂环环系统所必需的原子。4、如权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中Z1和Z2代表完成不同的碳环或杂环环系统所必需的原子。5、如权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中Z1和Z2各代表完成相同的碳环或杂环环系统所必需的原子。6、如上述任一权利要求所述的化合物，其中Z1和Z2各自代表完成环己烷环所必须的原子。7、如上述任一权利要求所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自为羧烷基C1-C2。8、如上述任一权利要求所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4各个是羧甲基。9、如上述任一权利要求所述的化合物，其中R5是羧甲基。10、如上述任一权利要求所述的化合物，其中R6和R7分别是卤...

【专利技术属性】
技术研发人员：CR伊利，TJ考菲尔德，JL通纳，P郭，DL拉德，
申请(专利权)人：尼科梅德成像有限公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]