通过施用抗原特异性配制品治疗免疫性疾病制造技术

本发明专利技术涉及通过口腔粘膜施用配制品来治疗自身免疫和变态反应性疾病，所述配制品由针对每种免疫性疾病适应症的抗原、耐受剂和粘膜粘附性载体的优化组合组成。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过施用抗原特异性配制品治疗免疫性疾病
本专利技术涉及医学和免疫学领域。本专利技术涉及通过施用配制品来治疗免疫介导的病症(disorder)(例如，自身免疫和变态反应性疾病)，所述配制品由针对每种免疫性疾病适应症的抗原、耐受剂(tolerizingagent)和粘膜粘附性载体(mucoadhesivecarrier)的优化组合组成。
技术介绍
免疫系统具有在自身和非自身之间区分的任务。沿呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道存在的粘膜免疫系统具有与大量细菌和无害抗原(如食物、空气传播的抗原或共生菌群落)共存的额外负担(burden)。粘膜免疫系统的关键特征是其保持对这些抗原耐受的能力，同时保留有效排斥病原体的能力。全身性地引入抗原，无论是通过注射还是损伤，都会导致炎性细胞的局部浸润和特异性免疫球蛋白的产生。相反，在粘膜表面(例如在口腔、胃肠道和泌尿生殖道中)引入的抗原引起全身性地主动抑制针对那些抗原的免疫应答。通过经由口腔和胃肠道的粘膜表面施用抗原来特异性诱导这些经调节的应答被称为口服耐受性。口服施用抗原会导致全身无反应性，并且是具有不良副作用的免疫遏制性医学专利技术(例如，类固醇类)的一种有吸引力的替代。已经提出经由粘膜的耐受性诱导是针对自身免疫、变态反应性和炎性疾病的疾病改良治疗策略。以下对本专利技术背景的讨论仅是为读者提供理解本专利技术的帮助，并不承认是描述或构成本专利技术的现有技术。免疫介导的病症(例如自身免疫和变态反应性疾病或抗药物抗体(ADA))给患者和社会带来了沉重负担，导致生活质量下降和巨额成本。而且，在没有可接受的副作用或在社会上是合适的情况下，不存在适当的治疗。当前对自身免疫性疾病的治疗很大程度上是姑息性的，通常是免疫遏制性(immunosuppressive)的或抗炎性的。甾体或NSAID治疗限制了许多自身免疫性疾病的炎性症状。静脉免疫球蛋白治疗用于多种自身免疫性疾病。已经显示出更多特异性免疫调节疗法(例如TNFα拮抗剂依那西普)用于治疗类风湿性关节炎(RA)。然而，这些免疫疗法可能会与增加的不良作用(例如增加的对感染的易感性)的风险相关。乳糜泻，一种可由麸质(麦谷蛋白和麦胶蛋白)触发的慢性小肠炎症表征的自身免疫样免疫介导的病症，可以仅通过社会限制性饮食被有效地治疗，所述社会限制性饮食需要终生禁食含有小麦、黑麦或大麦的食物。严格的无麸质饮食可导致肠的愈合，但对麸质的不耐受是永久性的。因此，诱导抗原特异性口服耐受性疗法将是有吸引力的治疗方法。尽管口服耐受性首次描述于1911年，但直到1970年代后期，研究者才开始设法解决涉及的机制(MayerandShao,NatRevImmunol.2004,4:407-419)。已经提出了几种用于发展口服耐受性的机制，范围从抗原特异性T细胞的缺失、免疫偏离和诱导无反应性(anergy)至由Treg遏制(Mucidaetal.,JClinInvest.2005,115:1923–1933)。用于治疗和预防应用的分子的靶向性和更有效的递送是制药工业的优先项。有效的策略应通过将分子聚焦在所希望的作用位点上来减少所需要的剂量、增加安全性并提高功效。与注射相比，药物和疫苗递送的粘膜途径提供了许多逻辑学和生物学优势。口腔粘膜递送(如经由舌下或颊(buccal)途径)是特别有吸引力的，这是由于易于施用,使其与吞咽片剂存在困难的个体(例如，儿童)非常相关。此外，在免疫疗法的背景下，存在靶向发育中的儿童免疫系统的预防益处的强大科学依据，而经由口腔粘膜途径的免疫疗法可以做到这一点。在变态反应原舌下免疫疗法(SLIT)的背景下，就我们对口腔免疫系统生理学的理解而言，近几年已取得了相当大的进步。这种增强的科学背景已经证实了舌下途径与诱导抗原特异性耐受性的相关性，并且此外，还已经指出了靶向口腔抗原呈递细胞(如树突细胞(DC)和朗格汉斯细胞(oLC))以更好地动员变态反应原特异性调节免疫机制的兴趣。现已普遍认为，SLIT是针对变态反应的安全的口腔粘膜治疗，其目前广泛被认为是皮下免疫疗法(SCIT)的有效替代，并且超过20年的临床研究已经证实舌下途径与诱导长期变态反应原特异性耐受性和疾病改善作用的相关性。SLIT的出色安全谱可以通过以下事实来解释：口腔组织中含有极少促炎性细胞(如肥大细胞和嗜酸性粒细胞)和其他危险信号，并且涉及抗原捕获、加工和随后将衍生的肽呈递给天然T细胞的抗原呈递细胞(APC)口腔APC表现出致耐受性的表型。因此，与当经由例如静脉内、皮内或真皮内途径施用时的情况不同，口腔APC引发的对抗原的默认应答是耐受性的，允许施用完整的全部抗原而没有任何全身性炎性应答。然而，仍然存在关于功效和超过3年治疗需要每日施用的问题，从而导致依从性和坚持率(adherencerate)低。对需要3年治疗的低功效的解释可能是当以滴剂或片剂配制时治疗剂在口腔粘膜上短的保留时间。Allam等人(JAllergyClinImmunol.2010,126:638-645)在人口腔粘膜中证明了通过口腔粘膜朗格汉斯细胞(oLC)的剂量依赖性和时间依赖性变态反应原结合，表明剂量强度决定AIT功效。已证明用于发酵的食物产品和益生菌的无害细菌具有抗原特异性致耐受性的特性，并因此可以用作耐受剂以增强抗原特异性口腔粘膜免疫疗法的功效(Huibregtseetal.,Gastroenterolgy2007,133:517–528；Huibregtseetal.,J.Immunology2009,183:2390–2396；Takiishietal.,JClinInvest.2012,122:1717–1725；Hsiao,K-Cetal.,LancetChild&Adolescent2017,1:97-105)。实例是食物乳酸细菌，如乳酸乳球菌(Lactococcuslactis)和鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)或益生菌细菌大肠杆菌Nissle(EscherichicoliNissle)。然而，当前的方法使用活细菌，在一些情况下进行了遗传修饰以原位产生感兴趣的抗原。若干个缺点可能与此类方法相关，这些缺点实际上可能是自然的，或可能是调节性障碍。实际的挑战可包括：需要在配制品中以及在施用过程中、在到达粘膜组织中的靶细胞之前使细菌保持存活或有活力；重组细菌抗原表达的限制；宿主细菌蛋白酶的抗原降解；每种抗原特异性治疗均需要新的主细胞库。调节性挑战可包括：定义确切抗原剂量的困难；重组DNA的存在；重组细菌的抑制。即使克服了这些实际性和调节性问题，例如通过仅将活的非重组细菌与抗原混合，此类配制品在口腔中的短暂保留时间仍然限制了治疗的功效，并且需要长的治疗方案。因此，低依从性和坚持率仍然是一个问题。因此，本领域中仍然存在通常有效地诱导抗原耐受性并且特别是通过口腔粘膜递送途径有效地诱导抗原耐受性的问题。
技术实现思路
出人意料地，我们发现在患有例如变态反应性鼻炎和变态反应性哮喘、多发硬化症、I型糖尿病、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性甲状腺炎、自身免疫性重症肌无力、类风湿性关节炎、寻常型天疱疮、舍格本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含无生命细菌颗粒和抗原的粘膜粘附性载体，其用于在对象中诱导针对所述抗原的免疫耐受性，其中所述粘膜粘附性载体经粘膜施用于对象。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171025 EP 17020500.91.一种包含无生命细菌颗粒和抗原的粘膜粘附性载体，其用于在对象中诱导针对所述抗原的免疫耐受性，其中所述粘膜粘附性载体经粘膜施用于对象。


2.根据权利要求1所述的用于所述用途的粘膜粘附性载体，其中所述抗原引起免疫应答相关疾病或与免疫应答相关疾病相关。


3.根据权利要求2所述的用于所述用途的粘膜粘附性载体，其中所述免疫应答相关疾病选自乳糜泻、变态反应性哮喘、变态反应性鼻炎、变态反应性结膜炎、特应性皮炎、多发硬化症、I型糖尿病、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性甲状腺炎、自身免疫性重症肌无力、类风湿性关节炎、寻常型天疱疮或食物变态反应。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的用于所述用途的粘膜粘附性载体，其中所述抗原选自α-麦胶蛋白、大麦醇溶蛋白、房尘螨的免疫显性表位、来自猫唾液、皮肤或腺体的肽的免疫显性表位、以及涉及1型糖尿病的肽的免疫显性表位。


5.根据权利要求2所述的用于所述用途的粘膜粘附性载体，其中所述房尘螨的免疫显性表位是Derp2.1，所述来自猫唾液、皮肤或腺体的肽的免疫显性表位是Feld1，以及所述涉及1型糖尿病的肽的免疫显性表位是pINS、GAD65、InsB9-23或IA2。


6.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的粘膜粘附性载体，其中将所述粘膜粘附性载体施用于口腔粘膜。


7.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的粘膜粘附性载体，其中所述载体是粘膜粘附性贴片、生物膜或水凝胶。


8.根据权利要求7所述的用于所述用途的粘膜粘附性贴片，其中所述贴片包含静电纺丝纤维。


9.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的粘膜粘附性载体，其中所述无生命细菌颗粒衍生自益生菌细菌。


10.根据权利要求9所述的用于所述用途的粘膜粘附性贴片，其中所述益生菌细菌是乳杆菌属(Lactobacillius)、乳球菌属(Lactococcus)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)或大肠杆菌Nissle(EscherichiacoliNissle)。


11.根据权利要求9或10所述的用于所述用...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·R·G·波特，C·J·利恩霍茨，P·泽伦森，
申请(专利权)人：阿莱罗治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE