多西他赛制剂和组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种组合物，其包含多西他赛、人血清白蛋白和氨基酸；所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸和半胱氨酸中的一种或多种，其中组合物中人血清白蛋白与多西他赛的重量比不小于60:1。本发明专利技术还涉及一种组合物，其包含多西他赛、人血清白蛋白、氨基酸以及糖醇或糖，所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸和半胱氨酸中的一种或多种，其中组合物中人血清白蛋白与多西他赛的重量比不小于60:1。

Docetaxel preparations and compositions

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多西他赛制剂和组合物
本专利技术涉及用于治疗增殖性疾病的制剂和组合物，具体涉及包含多西他赛和人血清白蛋白的制剂和组合物，更具体涉及改善稳定性的包含多西他赛和人血清白蛋白的制剂和组合物。
技术介绍
肠胃外使用的许多药物都不溶于水，且因此当施用于患者时，需用具有刺激性、过敏性或有毒的增溶剂、表面活性剂、溶剂和/或乳化剂来配制。例如参考Briggs等人，Anesthesis37,1099(1982)以及Waugh等人，Am.J.Hosp.Pharmacists,48,1520(1991)。此外，许多这些药物，尤其是静脉内施用的那些药物，会引起不良的副作用，诸如静脉刺激、静脉炎、注射时烧灼和疼痛、静脉血栓形成、外渗以及其它与施药相关的副作用。另外，制剂中存在的游离药物在施药时经常诱发疼痛或刺激。紫杉烷在治疗各种实体瘤中具有重要作用。作为第二代的半合成紫杉烷衍生物，多西他赛在抑制微管解聚中的效力约为紫杉醇的两倍，并且具有改变某些种类微管的独特能力，这不同于目前在临床上使用的大多数纺锤体毒素。然而，多西他赛具有极差的水溶性。市售多西他赛的临床静脉内施药是在每毫升含有40mg多西他赛和1040mg聚山梨醇酯80的高浓度溶液中配制的。这种浓溶液在施用之前必须用含有13％乙醇生理盐水稀释，并且因其稳定性有限而必须在4小时内使用。这些特性限制了多西他赛的施药。另外，已报道多西他赛施药与不可预知的(急性)过敏反应和累积性体液潴留的发生率相关。例如参考TrudeauME等人，JClinOncol1996；14:422-8,PiccartMJ等人，JNatlCancerInst1995；87:676-81,BrunoR等人，JClinOncol1998；16:187-96。这些副作用已部分归因于聚山梨醇酯80的存在。US2005/0282734描述了紫杉醇与白蛋白的复合物。该专利技术中所述的制剂制备成功要求酸性pH。WO2014/121033描述了喜树碱与白蛋白的复合物。US2012/0076862描述了紫杉烷与白蛋白的纳米颗粒。US2010/0076008描述了与HSA非共价结合的紫杉醇。WO2016/187147描述了多西他赛与HSA的复合物和组合物。WO2018/081520描述了多西他赛与HSA的中性pH组合物。WO2018/204386描述多西他赛与HSA的制剂和组合物。多西他赛在各种条件下会降解。在碱性、中性或强酸性环境中，多西他赛的一种重要的降解途径是C7位置的羟基差向异构产生7-表多西他赛。药物丧失效力以及肿瘤细胞产生抗性则表明通过差向异构作用形成了7-表多西他赛。例如参考Boumique等人，DrugMetabolismandDisposition30,1149-1152(2002),Czejka等人，JournalofAnalyticalOncology3,73-78(2014)，以及Mohsin等人，DrugTestingandAnalysis,6,1076-1084(2014)。在新的多西他赛制剂的制备和药物的储存过程中需要防止和减少7-表多西他赛的形成。WO2016/155595描述了向多西他赛和白蛋白的纳米粒子制剂中添加氨基酸，诸如精氨酸来减少制剂中7-表多西他赛的形成。因此，本领域中需要更稳定的多西他赛制剂。本申请中描述的组合物和方法有助于满足此需求。
技术实现思路
本文提供一种包含多西他赛、人血清白蛋白和氨基酸的组合物，所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸和半胱氨酸中的一种或多种，其中组合物中人血清白蛋白与多西他赛的重量比不小于60:1。在一些实施例中，组合物中氨基酸与多西他赛的重量比不小于0.2:1。在一些实施例中，组合物的pH为中性的(例如，组合物的pH为约5至约8、约5.5至约7.5或约5.5至约7，或组合物的pH为约5、约5.5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8)。在一些实施例中，组合物中人血清白蛋白与多西他赛的重量比不小于约70:1。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:70至约1:250。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:200。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:175。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:175。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:175。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:150。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:85至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:140。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:130。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:85至约1:125。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:125。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:125。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:85至约1:120。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:120。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:90至约1:110。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:95至约1:105。在一些实施例中，组合物中多西他赛与人血清白蛋白的重量比为约1:80、约1:85、约1:90、约1:95、约1:100、约1:105、约1:110、约1:115、约1:120、约1:125、约1:130、约1:135、约1:140、约1:145、约1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，其包含多西他赛、人血清白蛋白和氨基酸；所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸和半胱氨酸中的一种或多种；，其中所述组合物中所述人血清白蛋白与所述多西他赛的重量比不小于60:1，且其中所述组合物中所述氨基酸与所述多西他赛的重量比不小于0.2:1。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180411 US 62/656,043;20190116 US 62/793,048;20191.一种组合物，其包含多西他赛、人血清白蛋白和氨基酸；所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸和半胱氨酸中的一种或多种；，其中所述组合物中所述人血清白蛋白与所述多西他赛的重量比不小于60:1，且其中所述组合物中所述氨基酸与所述多西他赛的重量比不小于0.2:1。


2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中所述多西他赛与所述人血清白蛋白的重量比为约1:80至约1:150。


3.如权利要求1至2中任一项所述的组合物，其中所述组合物中所述多西他赛与所述人血清白蛋白的重量比为约1:100。


4.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述组合物中的所述氨基酸为天冬氨酸。


5.如权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述组合物中所述氨基酸与所述多西他赛的重量比为约2:1。


6.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含糖醇或糖，且其中所述组合物中所述糖醇或糖与所述多西他赛的重量比不小于约5:1。


7.如权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述组合物中7-表多西他赛与所述多西他赛的重量比不大于1:100。


8.如权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述组合物中7-表多西他赛与所述多西他赛的重量比不大于1:200。


9.如权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述组合物为固体制剂。


10.如权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述组合物为水性制剂。


11.如权利要求10所述的组合物，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：群·孙，
申请(专利权)人：珠海贝海生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44