肿瘤成像方法技术

本发明专利技术涉及使用超极化［１３］↑Ｃ－丙酮酸盐作为ＭＲ成像剂的肿瘤成像方法，该方法可以辨别肿瘤组织和健康组织。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及使用超极化13C-丙酮酸盐作为MR成像剂的，该方法可以辨别肿瘤组织和健康组织。核磁共振(MR)成像(MRI)已经成为对内科医生特别有吸引力的成像技术，因为其允许以非入侵的方式获得患者身体或其部分的图像而没有将患者和医务人员暴露于潜在有害的辐射如X-射线。由于其高质量的图像，MRI是软组织和器官的有利成像技术，且其可以区分正常组织和患病组织，例如肿瘤和损伤。可以用或不用MR造影剂来进行MR肿瘤成像。在没有使用造影剂摄取MR图像时，大小约1-2厘米和更大的肿瘤显现地相当清楚。然而，造影增强MRI能够观察到更小的组织改变，即，更小的待检测的肿瘤，这使得造影增强MR成像成为早期肿瘤检测和转移检测的有力工具。几种造影剂已经用于MR肿瘤成像中。水溶性顺磁金属螯合物，例如钆螯合物，如OminiscanTM(Amersham Health)，是广泛使用的MR造影剂。如果给予脉管系统中，由于它们的低分子量，它们将快速分布至胞内空间中(即血液和间质)。它们还可以相对快速地从身体中清除。已经发现钆螯合物在提高转移、小肿瘤的检测率和提高肿瘤分类中特别有用，通过可以从中心坏死和从周围水肿或肉眼可见的未涉及组织中区分出活的肿瘤组织(充分灌注的和/或削弱的血脑屏障)来实现后者(参见，例如，C.Claussen等，Neuroradiology 1985；164-171)。另一方面，血池MR造影剂，例如超顺磁氧化铁颗粒，在脉管系统内保持延长的时间。已经证明它们对提高肝脏中的造影以及检测毛细管渗透性异常非常有用，例如，肿瘤中“渗漏的”毛细管壁，例如作为血管生成的结果。尽管上述造影剂毫无疑问的卓越特性，但它们的使用不是没有任何风险。尽管顺磁金属螯合复合物通常具有高稳定性常数，但可能在给予后毒性金属离子在体内释放。此外，这些种类的造影剂显示出差的特异性。WO-A-99/35508公开了MR研究患者的方法，使用高T1剂的超极化溶液作为MR成像剂。术语“超极化”意思是提高高T1剂中存在的NMR活性核的核极化，即，具有非零核自旋的核，优选13C-或15N-核。提高NMR活性核的核极化时，这些核的激发核自旋状态和基础核自旋状态之间的群体差异显著提高，并因此将MR信号强度扩大了百倍和更多倍。使用超极化的13C-和/或15N-富集的高T1剂时，本质上没有背景信号的干扰，因为13C和/或15N的天然丰度是可以忽略的，因此图像对比度有利的高。公开了各种适用于超极化和随后用作MR成像剂的可能高T1剂，包括但不限于，非内源或内源化合物如醋酸盐、丙酮酸盐、草酸盐或葡萄糖酸盐，糖类如葡萄糖或果糖，脲，酰胺，氨基酸如谷氨酸盐、甘氨酸、半胱氨酸或天冬氨酸盐，核苷酸，维生素如抗坏血酸，青霉素衍生物和磺胺。进一步描述了正常代谢循环如柠檬酸循环中的中间产物，如富马酸和丙酮酸，是用于代谢活动成像的优选成像剂。不得不强调的是由于松弛以及-给予患者体内时-稀释，超极化成像剂的信号衰减。因此生物流体(例如血液)中成像剂的T1值必须足够长来确保试剂以高度超极化的状态分布至患者体内的目标部位。我们现在令人惊讶地发现了一种可以辨别肿瘤组织和健康组织的MR，其中将超极化13C-丙酮酸盐用作成像剂。因此，本专利技术提供了用于辨别健康和肿瘤组织的方法，所述方法包括(a)从预先给予含有超极化13C-丙酮酸盐组合物的患者获得13C-丙酮酸盐及其含有13C-的代谢物丙氨酸、乳酸盐和任选碳酸氢盐的直接13C-MR图像，(b)任选将乳酸盐信号针对丙酮酸盐和/或丙氨酸的量做校正来获得乳酸盐相对于丙酮酸盐和/或乳酸盐相对于丙氨酸的加权图像，其中通过最高的乳酸盐信号和/或，如果进行了步骤(b)中的校正，通过乳酸盐相对于丙酮酸盐和/或乳酸盐相对于丙氨酸的高加权信号来鉴定所述13C-图像中的肿瘤组织。可以通过不同的方法(例如，WO-A-99/35508中所述的)来实现NMR活性13C-核的超极化，优选的方法是来自惰性气体、“强力”、旋转冷却核DNP的极化转移。为了获得超极化13C-丙酮酸盐，优选直接极化13C-丙酮酸盐或极化13C-丙酮酸并将极化13C-丙酮酸转化成极化13C-丙酮酸盐，例如，通过使用碱的中和作用。获得超极化13C-丙酮酸盐的优选方式是来自超极化惰性气体的极化转移。可以将具有非零核自旋的惰性气体超极化，即，将它们的极化提高超过平衡极化，例如，使用循环极化光。可以使用超极化惰性气体，优选He或Xe，来实现13C-核的超极化。还可以通过使用同位素富集的超极化惰性气体优选3He或129Xe来实现超极化。超极化气体可以在气相中，可以溶解于液体/溶剂中，或超极化气体自身可以作为溶剂。或者，可以将气体冷凝至冷却的固体表面上并以该形式使用，或使其升华。优选将超极化气体和待极化的化合物均匀混合。因此，如果13C-丙酮酸得到极化，其在室温是液体，优选将超极化气体溶解于液体/溶剂中或作为溶剂。如果13C-丙酮酸盐得到极化，优选将超极化气体溶解于也可以溶解丙酮酸盐的液体/溶剂中。另一种获得超极化13C-丙酮酸盐的优选方式是通过非常低温和高磁场下的热力学平衡将极化给予NMR活性核。使用非常高磁场和非常低温(强力)来实现与NMR分光计的运行磁场和温度相比较的超极化。所用的磁场强度尽可能地高，合适地高于1T，优选高于5T，更优选15T，或更优选且特别优选20T或更高。温度应当非常低，例如4.2K或更低，优选1.5K或更低，更优选1.0K或更低，特别优选100mK或更低。另一种获得超极化13C-丙酮酸盐的优选方式是旋转冷却法。该方法包括固体化合物或系统通过旋转冷却极化的旋转极化。将系统与合适的顺次材料如约三或更大对称轴的晶体形式的Ni2+、镧系元素或锕系元素离子掺杂或均匀混合。设备比DNP需要的简单，不需要均匀的磁场，因为没有使用共振激发磁场。通过将样品围绕垂直于磁场方向的轴物理旋转来进行该方法。该方法预先需要的是顺磁物质具有高度各向异性g-因素。作为样品旋转的结果，电子顺磁共振引起与核旋转的接触，导致核旋转温度降低。进行样品旋转直至核自旋极化达到新的平衡。更优选的实施方案中，使用DNP(动态核极化)方法来获得超极化13C-丙酮酸盐。通过称为顺磁剂或DNP剂的顺磁化合物实现了样品的极化。在DNP处理的过程中，通常以微波辐射的形式提供了能量，其最初激发了顺磁剂。衰减至基态时，存在从顺磁剂的未配对电子至样品MNR活性核的极化转移。通常，在DNP处理中使用中磁场或高磁场和非常低的温度，例如，在液氦和约1T或以上的磁场中进行DNP处理。或者，可以使用中磁场和获得足够极化增强的任何温度。DNP技术例如描述于WO-A-98/58272和WO-A-01/96895中，其中两篇都在此包括作为参考。为了通过DNP方法获得超极化13C-丙酮酸盐，可以将13C-丙酮酸盐和/或13C-丙酮酸用作待极化的化合物。本专利技术的方法中使用13C-丙酮酸和/或13C-丙酮酸盐主要取决于DNP处理中所用的顺磁剂。如果顺磁剂在13C-丙酮酸中是可溶的，那么优选使用13C-丙酮酸，且液体混合物优选是顺磁剂和13C-丙酮酸形成的液体溶液。如果顺磁剂不溶于13C-丙酮酸中，那么使用13C-丙酮酸盐和/或13C-丙酮酸和至少一种共溶剂来形成液体本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于辨别健康和肿瘤组织的方法，所述方法包括　　　　（ａ）从预先给予含有超极化［１３］↑Ｃ－丙酮酸盐的组合物的患者获得［１３］↑Ｃ－丙酮酸盐及其含有［１３］↑Ｃ－的代谢物丙氨酸、乳酸盐和任选碳酸氢盐的直接［１３］↑Ｃ－ＭＲ图像，　　　　（ｂ）任选将乳酸盐信号针对丙酮酸盐和／或丙氨酸的量做校正来获得乳酸盐相对于丙酮酸盐和／或乳酸盐相对于丙氨酸的加权图像，　　　　其中通过最高的乳酸盐信号和／或，如果进行了步骤（ｂ）中的校正，通过乳酸盐相对于丙酮酸盐和／或乳酸盐相对于丙氨酸的高加权信号来鉴定所述［１３］↑Ｃ－图像中的肿瘤组织。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M萨宁，RI詹德特，
申请(专利权)人：通用电气医疗集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]