肿瘤成像化合物制造技术

本发明专利技术提供了新的氨基酸化合物，用于脑和躯体肿瘤的检测和评估。这些化合物将α－氨基异丁酸（ＡＩＢ）类似物的有利特性，即它们在肿瘤中迅速摄取和延长保留的特性与卤素取代物的特性相结合，包括某些有用的卤素同位素，例如氟－１８、碘－１２３、碘－１２４、碘－１２５、碘－１３１、溴－７５、溴－７６、溴－７７、溴－８２、砹－２１０、砹－２１１以及其他砹同位素。此外，所述化合物可采用已知的螯合复合物用锝和铼标记。本文揭示的氨基酸化合物在体内对受试者施用时，对于靶位点有高度的特异性。优选的氨基酸化合物包括［［１８］↑Ｆ］ＦＡＭＰ、（［［１８］↑Ｆ］５ａ）和［［１８］↑Ｆ］Ｎ－ＭｅＦＡＭＰ、（［［１８］↑Ｆ］５ｂ）。本发明专利技术还描述了由连接于４、５或６元碳链环的α－氨基酸部分组成的药物组合物。所述被标记的氨基酸化合物对于通过正电子发射断层扫显像（ＰＥＴ）和单光子发射计算机断层显像术（ＳＰＥＣＴ）作为检测和／或监测受试者中的肿瘤的成像剂是有用的。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】采用正电子发射断层显像(PET)和单光子发射计算机断层显像术(SPECT)，开发放射标记的氨基酸用作肿瘤成像的代谢示踪物已经有20年的历史。虽然放射标记的氨基酸已经被应用于许多类型的肿瘤，但是应用于颅内肿瘤受到了相当大的关注，这是由于它比其他成像方式有潜在的优势。在脑瘤手术切除和/或放疗后，传统的成像方法例如CT和MRI由于介入的原因不能可靠的将残留或复发的肿瘤与损伤组织区分开来，并且对于监测治疗的效果或检测肿瘤复发不是最佳的。肿瘤诊断和成像的主要的PET试剂，2-氟脱氧葡萄糖(FDG)，在脑肿瘤的成像中也有局限性。正常的脑皮层组织显示高度摄取FDG，正如炎性组织一样，可发生在放射和外科治疗之后；这些因素可使得用FDG获得的成像解释变得复杂。许多报导表明，用放射标记氨基酸的PET和SPECT成像比CT、MRI或FDG更好确定正常脑内的肿瘤边界，使得更好的制订治疗计划。此外，一些研究表明氨基酸摄取的程度和肿瘤评分相关，这可以提供重要的预后信息。许多氨基酸，包括α-氨基异丁酸(AIB)、L-蛋氨酸(Met)、L-氟-α-甲基酪氨酸、O-(2-氯乙基)酪氨酸和反-1-氨基-3--氟环丁基-1-羧酸(FACBC)，已经成功地应用于人的PET肿瘤成像。FACBC已经在美国专利第5,808,146和5,817,776中揭示，本文纳入作为参考。AIB是一种非代谢的α，α-二烷基氨基酸，它主要通过A-型氨基酸转运系统主动转运入细胞。A系统氨基酸转运在细胞生长和分裂期间增多，并且还已经显示在肿瘤细胞中被上调。动物中实验诱导肿瘤以及人类中自然发生肿瘤的研究显示肿瘤和正常组织相比，增加了放射标记AIB的摄取。AIB、N-MeAIB的N-甲基类似物比AIB显示对A-型氨基酸转运系统更有选择性。已经用碳-11放射标记N-MeAIB，且在人中是代谢稳定的。这里所揭示的是AIB的氟化类似物，它适合用18F标记并用于PET成像。这些试剂由于它们的α，α-二烷基分支被期望在体内中表现出代谢的稳定性，并由于18F的110分钟半衰期对11c的20分钟半衰期而具有远程分布的可能。特别典型的例子是所述专利技术两种示范性化合物的合成、放射标记和生物学评估，2-氨基-3-氟-2-甲基丙酸(FAMP，5a)和3-氟-2-甲基-2-(甲氨基)丙酸(N-MeFAMP，5b)，它们分别是AIB和N-甲基AIB的氟化类似物。9L胶质肉瘤细胞摄取这些放射示踪剂的主要机制采用氨基酸转运的抑制剂在体内测定。在静脉内施用5a和5b后进行正常的以及提供9L胶质肉瘤大鼠的组织分布研究，并比较两种化合物放射性的肿瘤摄取和在正常脑中的摄取。专利技术的概要本专利技术提供了应用于脑和躯体肿瘤检测和评估的新型氨基酸化合物。这些化合物将α-氨基异丁酸(AIB)类似物的有利特性，即它们在肿瘤中迅速摄取和延长滞留的特性与卤素取代物的特性相结合了，包括某些有用的卤素同位素，例如氟-18、碘-123、碘-124、碘-125、碘-131、溴-75、溴-76、溴-77、溴-82、砹-210、砹-211以及其他砹同位素。此外，所述化合物可以采用已知的螯合复合物用锝和铼同位素标记。一方面，本专利技术描述的氨基酸化合物在体外施用于受试者时，对于靶位点有高度的特异性。优选的氨基酸化合物显示目标和非目标的比例至少是5∶1，在体外是稳定的，并且在给药后1小时内基本上定位于目标中。特别优选的氨基酸化合物包括FAMP、(5a)和N-MeFAMP，(5b)。另一方面，本专利技术描述了包含连接于4、5或6元碳链环的α-氨基酸部分的药物组合物。此外，本专利技术还描述了α-氨基异丁酸的类似物。在其他方面，本专利技术描述了进一步包含成像剂的氨基酸化合物以及这些化合物在检测和/或监测受试者中肿瘤的用途。在一种实施方案中，所述氨基酸化合物成像剂在体外施用，并采用适合标记的方法监测。在体外检测和/或监测氨基酸化合物成像剂的优选方法包括正电子发射断层显像术(PET)和单光子发射计算机断层显像术(SPECT)。本专利技术的化合物包括氟-、溴-或碘取代的环丁基、环戊基、环己基氨基酸，或它们各自不饱和的环状同系物，或亚甲基氟或碘取代的类似物，或氟-或碘取代的异丁基氨基酸。所述取代的化合物属于以下通式 其中R1是X、X-HC＝CH-，或R3如果R1是R3，R2是H或R3。R3是 这样就形成了R3， R4是-(CkH2k+1)，-(CkH2k-1)或-(CkH2k-3)其中，a是1-5，x是0或1，y是1或2，z是1、2、3或4，如果y是2，则z＞y，如果n是1并且j是0，则q是1或0，如果m是0，则n是1或2，但不是0，m是0或1，j是0或1，k是1-5，和X是18F、123I、124I、125I、131I、75Br、76Br、77Br、82Br或At本专利技术的非环状，但空间结构相似的化合物有以下通式 其中R1是X或X-CH＝CH-，a是1-5，和X是131I、123I、124I、125I、18F、75Br、76Br、77Br、82Br或At，R4是-(CkH2k+1)，-(CkH2k-1)或-(CkH2k-3)和R2是-(CkH2k+1)，-(CkH2k-1)或-(CkH2k-3)k是1-5。本专利技术的化合物作为肿瘤结合剂和NMDA受体结合配体是有用的，并且它的放射同位素形式作为肿瘤成像技术的示踪化合物尤其有用，包括PET和SPECT成像。如果X是At，所述化合物对于放射治疗有用，这是因为At同位素是α-发射体。为了合成化合物使得短寿命的同位素的有效寿命最大化并且使得产量和纯度最大化，必须设计专门的、非标准的途径，正如所述的那样。本专利技术的环状和非环状化合物可用锝或铼标记。已知锝-99m、铼186和铼188是SPECT成像有用的放射性核素。本专利技术的环状和非环状的氨基酸可通过4-6个碳链连接Tc-99m或Re186或Re188金属簇，所述碳链可以是饱和的或具有双键或三键。所述Tc-99m金属簇可以是，例如，烷基硫羟基(alkylthiolato)复合体，cytectrene或肼基烟酰胺复合体(HYNIC)，环戊二烯三羰基或N287螯合化物。连接结构在先前图中可以是R5(替代了R3)，其中R5是Z-(CH2)a-CHb-CH，其中a是1、2或3，b是0、1或2，Z是烷基硫羟基-Tc或Re复合体，Tc-或Re-cytectrene或Tc-或Re-HYNIC复合体或其他Tc或Re螯合物，正如本领域中已知的那样。当一种结构显示为Tc99m的TC，应该明白也说明具有Re186或Re188取代Tc同位素的相等结构。本专利技术的或Re标记化合物的例子是 其中R是 其中a是1、2或3b是0、1或2x是0或1y是1或2z是1、2、3或4，如果y是2，则x＞y，q是1或0R4是-(CkH2k+1)，-(CkH2k-1)或-(CkH2k-3)，其中k是1-5。 其中R1是Z，a是1-5，和R4是-(CkH2k+1)，-(CkH2k-1)或-(CkH2k-3)和R2是-(CkH2k+1)，-(CkH2k-1)或-(CkH2k-3)k是1-5。Z是 其中b是0、1或2x是0或1y是1或2z是1、2、3或4，如果y是2，则x＞y，q是0或1 M＝Tc或Re图的简述附图说明图1显本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有以下通式的氨基酸类似物＊＊＊其中Ｒ↓［１］是Ｘ、Ｘ－ＨＣ＝ＣＨ－，或Ｒ↓［３］如果Ｒ↓［１］是Ｒ↓［３］，Ｒ↓［２］是Ｈ或Ｒ↓［３］。Ｒ↓［３］是＊＊＊这样就形成了Ｒ↓［３］，＊＊＊Ｒ ↓［４］是－（Ｃ↓［ｋ］Ｈ↓［２ｋ＋１］），－（Ｃ↓［ｋ］Ｈ↓［２ｋ－１］）或－（Ｃ↓［ｋ］Ｈ↓［２ｋ－３］）其中，ａ是１－５，ｘ是０或１，ｙ是１或２，ｚ是１、２、３或４，如果ｙ是２，则ｚ＞ｙ，如果ｎ 是１并且ｊ是０，则ｑ是１或０，如果ｍ是０，则ｎ是１或２，但不是０，ｍ是０或１，ｊ是０或１，２或３，ｋ是１－５，和Ｘ是［１８］↑Ｆ、［１２３］↑Ｉ、［１２４］↑Ｉ、［１２５］↑Ｉ、［１３１］↑Ｉ、［７５ ］↑Ｂｒ、［７６］↑Ｂｒ、［７７］↑Ｂｒ、［８２］↑Ｂｒ或Ａｔ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MM古德曼，J麦克科纳西，
申请(专利权)人：埃默里大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]