一种利用微通道反应技术合成瑞德西韦的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成瑞德西韦的方法，特别是一种利用连续进样微通道反应生产技术合成瑞德西韦的方法，包括：将化合物1在格氏试剂作用下形成醇镁中间体，再和化合物2进行缩合反应得到中间体化合物3；中间体3在酸作用下脱保护并利用碱中和得到瑞德西韦产品；本发明专利技术利用微通道反应技术极大地提高了反应选择性和反应收率，并显著降低反应能耗，极大地降低了工艺成本。该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。反应式为：

【技术实现步骤摘要】
一种利用微通道反应技术合成瑞德西韦的方法
本专利技术属于医药化工领域，涉及利用微通道反应技术制备瑞德西韦的方法。
技术介绍
微通道反应技术可以利用连续流动的微管道式反应器实现反应物快速混合反应，具有反应迅速、散热快、反应选择性高等优点，近些年被用于一些涉及放热或易爆的传统高危合成工艺，如氧化反应、硝化反应或重氮化反应等。另外一些如丁基锂、叔丁基锂或格氏试剂参与的超低温反应也可以利用微通道反应技术实现常规低温或室温条件下完美快速的进行。总体说来，利用微通道反应技术不仅可以提高反应收率，降低反应危险性，还能有效降低反应能耗和三废的产生，是一种绿色高效的新型反应技术。瑞德西韦(Remdesivir，代号GS-5734)是由吉利德制药开发研制的一种含氰基腺苷核苷酸类似物，可通过抑制RNA合成酶抑制多种RNA病毒活性，早期用于埃博拉病毒感染患者的临床治疗效果不佳，研究人员却发现Remdesivir具有较高抗冠状病毒活性，可抑制多种冠状病毒病毒，2020年新型冠状病毒肺炎在全球急剧蔓延，重症病人死亡率很高，瑞德西韦被紧急应用于中重症新型肺炎的临床治疗中，并于3月底获得美国FDA的孤儿药认证，适应症为新型冠状病毒肺炎，因此瑞德西韦如何实现快速量化生产刻不容缓。瑞德西韦化学名为：2-乙基丁基((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯。化学结构式如下：JournalofMedicinalChemistry2017年60卷1648-1661页综述了瑞德西韦的一代合成方法，利用瑞德西韦关键中间体(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈与2-乙基丁基(氯(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯再N-甲基吗啉和磷酸三甲酯作用下缩合，最后经手性制备分离得到瑞德西韦成品。该方法与磷酰酯的缩合反应手性选择差，而且需要制备分离，收率极低，总体来说，该方法总收率过低，不适合工艺放大。Nature杂志2016年531卷381-385页报道了瑞德西韦的改进合成方法，利用(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈经丙酮叉保护双羟基后与2-乙基丁基((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯在二异丙基乙胺和氯化镁作用下完成对接反应，最后水解得到最终产物瑞德西韦。此路线对接反应选择性较差，脱保护反应收率也偏低。总体说来，这个方法总收率较低，效率较低，放大生产路线成本较高，仍需要找到工艺路线简单、收率较高、成本低廉、适宜工业化生产的方法合成瑞德西韦。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种合成瑞德西韦的方法，特别是一种利用连续进样微通道反应生产技术合成瑞德西韦的方法，该工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。为实现专利技术的目的，本专利技术采取如下的技术方案：一种瑞德西韦的合成方法，包括如下步骤：(1)将化合物1在格氏试剂作用下形成醇镁中间体，再和化合物2进行缩合反应得到中间体化合物3，(2)将中间体3在酸作用下脱保护并利用碱中和得到瑞德西韦产品；为了进一步提高产品的收率，步骤(1)采用微通道反应技术，具体地：作为优选，所述步骤(1)中将化合物1和反应溶剂配成化合物1溶液，将化合物2和反应溶剂配成化合物2溶液，格氏试剂采用市售的四氢呋喃溶液或2-甲基四氢呋喃溶液，将化合物1溶液和格氏试剂溶液分别通过泵1和泵2泵入混合器1混合后在微通道反应器1中发生反应后生成醇镁中间体，再与通过泵3泵入混合器2的化合物2溶液混合后在微通道反应器2中反应，将粗品溶液转入收集容器，合并收集的粗品溶液先浓缩，经萃取、洗涤、浓缩、重结晶、过滤和干燥得到中间体化合物3。作为优选，所述化合物1溶液的浓度为0.2～3.0mol/L，化合物2溶液的浓度为0.2～3.0mol/L，格氏试剂浓度为0.5～3.0mol/L；化合物1和格氏试剂摩尔配比为1:1～1:1.5,化合物1和化合物2的摩尔配比为1:1～1:1.5。作为优选，所述步骤(1)中的格氏试剂选自叔丁基氯化镁、环己基氯化镁或异丙基氯化镁；用到的反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、氯苯、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。作为优选，所述的微通道反应器1长度为6米，总容积为100mL，反应温度可选择为-15～35℃；所述的微通道反应器2长度为6米，总容积为100mL，反应温度可选择为-15～35℃；泵1、泵2和泵3的流速范围为1～10mL/min，反应液在微通道反应器1保留时间为5～30分钟，反应液在微通道反应器2保留时间为4～25分钟。为了进一步提高产品的收率，步骤(2)采用微通道反应技术，具体地：作为优选，所述步骤(2)中将化合物3和反应溶剂配成化合物3溶液，将酸和水或反应溶剂配成酸溶液，将碱和水配成碱溶液；将化合物3溶液和酸溶液分别通过泵1和泵2泵入混合器1混合后在微通道反应器1中发生反应酸解反应，再与通过泵3泵入混合器2的碱溶液混合后在微通道反应器2中发生中和反应，将粗品溶液转入收集容器，合并收集的粗品溶液先浓缩，直接重结晶、过滤或经萃取、洗涤、浓缩、重结晶、过滤、干燥得到瑞德西韦产品。作为优选，所述步骤(2)所述的脱保护反应中，酸选自磷酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸；用到的反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈；碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠。作为优选，所述的微通道反应器1长度为6米，总容积为100mL，反应温度可选择为-15～35℃；所述的微通道反应器2长度为6米，总容积为100mL，反应温度可选择为-15～35℃；泵1、泵2和泵3的流速范围为1～10mL/min，反应液在微通道反应器1保留时间为5～30分钟，反应液在微通道反应器2保留时间为4～25分钟本专利技术发展了一种利用微通道反应生产技术合成瑞德西韦的方法：利用(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-甲腈化合物1在微通道反应器中利用格氏试剂拔除醇羟基活泼氢后直接与N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸2-乙基正丁基酯化合物2缩合得到中间体化合物3，然后再脱丙酮叉保护得到瑞德西韦产品化合物4。本专利技术利用微通道反应技术极大地提高了反应选择性和反应收率，并显著降低反应能耗，极大地降低了工艺成本。该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。...

【技术保护点】
1.一种瑞德西韦的合成方法，其特征在于包括如下步骤：/n(1)将化合物1在格氏试剂作用下形成醇镁中间体，再和化合物2进行缩合反应得到中间体化合物3；/n

【技术特征摘要】
1.一种瑞德西韦的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将化合物1在格氏试剂作用下形成醇镁中间体，再和化合物2进行缩合反应得到中间体化合物3；



(2)将中间体化合物3在酸作用下脱保护并利用碱中和得到瑞德西韦产品；





2.根据权利要求1所述的瑞德西韦的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中将化合物1和反应溶剂配成化合物1溶液，将化合物2和反应溶剂配成化合物2溶液，，格氏试剂采用市售的四氢呋喃溶液或2-甲基四氢呋喃溶液；将化合物1溶液和格氏试剂溶液分别通过泵1和泵2泵入混合器1混合后在微通道反应器1中发生反应后生成醇镁中间体，再与通过泵3泵入混合器2的化合物2溶液混合后在微通道反应器2中反应，将粗品溶液转入收集容器，合并收集的粗品溶液先浓缩，经萃取、洗涤、浓缩、重结晶、过滤和干燥得到中间体化合物3。


3.根据权利要求2所述的瑞德西韦的合成方法，其特征在于化合物1溶液的浓度为0.2～3.0mol/L，化合物2溶液的浓度为0.2～3.0mol/L，格氏试剂浓度为0.5～3.0mol/L；化合物1和格氏试剂摩尔配比为1:1～1:1.5,化合物1和化合物2的摩尔配比为1:1～1:1.5。


4.根据权利要求1所述的瑞德西韦的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中将化合物3和反应溶剂配成化合物3溶液，将酸和水或反应溶剂配成酸溶液，将碱和水配成碱溶液；将化合物3溶液和酸溶液分别通过泵1和泵2泵入混合器1混合后在微通道反应器1中发生反应酸解反应，再与通过泵3泵入混合器2的碱溶液混合后在微通道反应器2中发生中和反应，将粗品溶液转入收集容器，合...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑旭春，蒋怀志，张一平，付晨晨，吴怡华，
申请(专利权)人：山东科巢生物制药有限公司，杭州科巢生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37