含磷类噻吩并嘧啶衍生物制造技术

本申请属于药物化学领域，涉及含磷类噻吩并嘧啶衍生物，具体涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗个体由乙酰辅酶A羧化酶(ACC)介导疾病的药物中的用途，ACC介导的疾病例如胰岛素抵抗、肥胖症、血脂异常、代谢综合征、II型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肺癌、胰腺癌等。

【技术实现步骤摘要】
含磷类噻吩并嘧啶衍生物
本申请属于药物化学领域，涉及含磷类噻吩并嘧啶衍生物，具体涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗个体由乙酰辅酶A羧化酶(ACC)介导疾病的药物中的用途。
技术介绍
乙酰辅酶A羧化酶(ACC)是脂肪酸合成的限速酶，主要分布于肝细胞和脂肪细胞。它以生物素为辅酶，催化乙酰辅酶A生成丙二酰辅酶A，为脂肪酸的合成提供底物。ACC的活性除了受到多种因子调节之外，胰岛素、胰高血糖素、甲状腺激素等也对ACC有一定的调控作用。起初，人们对ACC的认识主要局限在脂肪酸合成，近年来研究发现，ACC广泛参与肥胖、非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病等代谢性疾病的发生、发展，因此ACC有望成为多种代谢性疾病治疗的潜在作用靶点。肥胖、非酒精性脂肪肝炎以及糖尿病等代谢性疾病是一直困扰着人们的疑难杂症，临床上至今没有疗效较好的治疗药物。随着人们生活水平的提高，人们进食各种高脂肪的食品导致肥胖现象日趋严重，并且肥胖带来一系列代谢综合征，如非酒精性脂肪肝炎、糖尿病、高尿酸血症、高血压、中风和动脉粥样硬化等，因此开发治疗这类疾病的药物具有重大的意义。专利技术详述本申请涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R2各自独立地选自氢、-OH；任选被R取代的选自以下各项的基团：-OC1-10烷基，-OC3-10环烷基，-OC3-10环烯基，-C1-10烷基，-C3-10环烷基，-C3-10环烯基，-C1-10亚烷基-O-C1-10烷基，-C1-10亚烷基-O-C3-10环烷基，-C1-10亚烷基-O-C3-10环烯基，-O-杂环基，杂环基，芳基，杂芳基；或者R1、R2与相邻的P原子一起形成任选被R取代的3-10元的杂环基；R3为任选被R取代的选自以下各项的基团：-C2-10烯基，-C3-10环烯基，-C2-10炔基，杂芳基；R4和R4’各自独立地选自氢、-R’、-O-R’；R’独立地为任选被R取代的选自以下各项的基团：C1-6烷基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，芳基，杂环基，杂芳基；R5选自C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C6-10芳基和5-10元杂芳基可任选地被0、1、2、3或4个选自以下各项的基团取代：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、-C3-10环烷基，-O-C1-6烷基、-OC3-10环烷基；其中所述的烷基、环烷基任选被R取代；R6和R6’各自独立地为H、OH、SH；或R6与R6’一起形成羰基、亚磺酰基；R7为C1-6的烷基，可任选被选自羟基、-O-C1-6的烷基、氨基、卤素和硝基的基团取代；L为共价键，或任选被R取代的选自以下各项的基团：C1-6的亚烷基，C3-10亚环烷基，杂环基，芳基，杂芳基；R独立地为H、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、3-8元环烷基、苯基、8-10元双环芳基；具有1、2或3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环基，具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基，或具有1、2、3、4或5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基。在一些实施方案中，R1、R2各自独立地选自氢、羟基；任选被R取代的选自以下各项的基团：-OC1-6烷基，-OC3-10单环环烷基，-OC3-10双环环烷基，-OC5-8环烯基，-C1-6烷基，-C3-10单环环烷基，-C3-10双环环烷基，-C5-8单环环烯基，-C5-8双环环烯基，-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基，-C1-6亚烷基-O-C3-10单环环烷基，-C1-6亚烷基-O-C3-10双环环烷基，-C1-6亚烷基-O-C3-10单环环烯基，-C1-6亚烷基-O-C3-10双环环烯基，-O-杂环基，杂环基，苯基，杂芳基；所述杂环基为含有1、2或3个独立选自S、O和/或N的杂原子的3-7元环。在一些实施方案中，R1、R2各自独立地选自羟基；或任选被R取代的-OC1-6烷基，-C1-6烷基，-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基，-C1-6亚烷基-O-C3-10单环环烷基，-C3-6单环环烷基，-C1-6亚烷基-O-C3-10双环环烷基。在一些实施方案中，R1或R2选自羟基、环丙基、甲基、乙基、羟基、羟甲基、羟乙基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3。在一些实施方案中，R1、R2与相邻的P原子一起形成任选被R取代的4、5、6、7、8、9或10元的单环杂环基，所述的杂环基为饱和或部分不饱和的杂环基；在一些实施方案中，R1、R2与相邻的P原子一起形成任选被R取代的5、6或7元的饱和单环杂环基；在一些实施方案中，所述的杂环基的环原子还含有1、2、3或4个独立选自氧、硫和/或氮的杂原子；在一些实施方案中，所述的杂环基仅含有P和O原子的杂环原子；在一些实施方案中，R1、R2与相邻的P原子一起形成任选被R取代的5或6元的杂环基，其中所述5或6元杂环基的环原子仅含有2个氧原子。在一些实施方案中，R1、R2与相邻的P原子一起形成任选被R取代的选自如下的杂环基：在一些实施方案中，R3选自任选被R取代的选自以下各项的基团：-C2-10烯基，-C3-10单环环烯基，-C3-10双环环烯基，-C2-10炔基，具有1、2、3或4个独立选自氮、氧和/或硫的环原子的4-10元杂芳基；在一些实施方案中，R3选自任选被R取代的选自以下各项的基团：-C2-10烯基，-C2-10炔基，具有1、2、3或4个独立选自氮、氧和/或硫的环原子的5、6、7或8元杂芳基；在一些实施方案中，R3选自任选被R取代的选自以下各项的基团：-C2-6烯基，-C2-6炔基，具有1或2、3或4个独立选自氮和氧的环原子的5或6元杂芳基。在一些实施方案中，R3选自任选被R取代的选自以下各项的基团：在一些实施方案中，R4和R4’各自独立地选自氢、-O-R’，其中R’独立地为任选被R取代的选自以下各项的基团：C1-6烷基，C3-10单环环烷基，C5-10双环环烷基，C3-10环烯基，芳基、4-10元单环杂环基、5-10元双环杂环基、5-10元杂芳基；在一些实施方案中，R’独立地为C1-6烷基，C3-8单环环烷基，C3-8单环环烯基，C5-10双环环烷基，C5-10双环环烯基，苯基，具有1、2或3个独立选自氮、氧和/或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环基，具有1、2或3个独立选自氮、氧和/或硫的杂原子的5-10元饱和或部分不饱和的双环杂环基，具有1、2、3或4个独立选自氮、氧和/或硫的杂原子的5-8元单环杂芳基，具有1、2、3、4或5个独立选自氮、氧和/或硫的杂原子的6-10元双环杂芳基。在一些实施方案中，R4和R4’各自独立地选自氢、-O-R’，其中R’任选被R取代的选自以下各项的基团：-C1-6烷基，-C3-8单环环烷基，-C5-10双环环烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
1.式I化合物或其药学上可接受的盐，



其中，
R1、R2各自独立地选自氢、-OH；任选被R取代的选自以下各项的基团：-OC1-10烷基，-OC3-10环烷基，-OC3-10环烯基，-C1-10烷基，-C3-10环烷基，-C3-10环烯基，-C1-10亚烷基-O-C1-10烷基，-C1-10亚烷基-O-C3-10环烷基，-C1-10亚烷基-O-C3-10环烯基，-O-杂环基，杂环基，芳基，杂芳基；或者R1、R2与相邻的P原子一起形成任选被R取代的3-10元的杂环基；
R3为任选被R取代的选自以下各项的基团：-C2-10烯基，-C3-10环烯基，-C2-10炔基，杂芳基；
R4和R4’各自独立地选自氢、-R’、-O-R’；R’独立地为任选被R取代的选自以下各项的基团：C1-6烷基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，芳基，杂环基，杂芳基；
R5选自C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C6-10芳基和5-10元杂芳基可任选地被0、1、2、3或4个选自以下各项的基团取代：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、-C3-10环烷基，-O-C1-6烷基、-OC3-10环烷基；其中所述的烷基、环烷基任选被R取代；
R6和R6’各自独立地为H、OH、SH；或R6与R6’一起形成羰基、亚磺酰基；
R7为C1-6的烷基，可任选被选自羟基、-O-C1-6的烷基、氨基、卤素和硝基的基团取代；
L为共价键，或任选被R取代的选自以下各项的基团：C1-6的亚烷基，C3-10亚环烷基，杂环基，芳基，杂芳基；
R独立地为H、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、3-8元环烷基、苯基、8-10元双环芳基；具有1、2或3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环基，具有1、2、3或4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基，或具有1、2、3、4或5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2各自独立地选自氢、羟基；任选被R取代的选自以下各项的基团：-OC1-6烷基，-OC3-10单环环烷基，-OC3-10双环环烷基，-OC5-8环烯基，-C1-6烷基，-C3-10单环环烷基，-C3-10双环环烷基，-C5-8单环环烯基，-C5-8双环环烯基，-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基，-C1-6亚烷基-O-C3-10单环环烷基，-C1-6亚烷基-O-C3-10双环环烷基，-C1-6亚烷基-O-C3-10单环环烯基，-C1-6亚烷基-O-C3-10双环环烯基，-O-杂环基，杂环基，苯基，杂芳基；所述杂环基为含有1、2或3个独立选自S、O和/或N的杂原子的3-7元环；优选地，R1、R2各自独立地选自羟基；或任选被R取代的-OC1-6烷基，-C1-6烷基，-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基，-C1-6亚烷基-O-C3-10单环环烷基，-C3-6单环环烷基，-C1-6亚烷基-O-C3-10双环环烷基；进一步优选地，R1或R2选自羟基、环丙基、甲基、乙基、羟基、羟甲基、羟乙基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3。


3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2与相邻的P原子一起形成任选被R取代的4、5、6、7、8、9或10元的单环杂环基，所述的杂环基为饱和或部分不饱和的杂环基；优选地，R1、R2与相邻的P原子一起形成任选被R取代的5、6或7元的饱和单环杂环基；进一步优选地，所述的杂环基的环原子还含有1、2、3或4个独立选自氧、硫和/或氮的杂原子；更优选地，所述的杂环基仅含有P和O原子的杂环原子；再优选地，R1、R2与相邻的P原子一起形成任选被R取代的5...

【专利技术属性】
技术研发人员：张寅生，刘保民，黄雨，陈正帮，盖阔，赵凯迪，尤心怡，田晓萌，王晓金，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32