本发明专利技术属于医药化合物技术领域，具体公开了ALK激酶抑制剂化合物的多种晶型及其制备方法以及药物用途。综合热力学稳定性关系和固态性质评估的结果，本发明专利技术提供的晶型B为优选晶型，晶型B理化性质稳定，非常适合在接下来制剂等药物研发方面的应用。本发明专利技术提供的晶型A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L均可用于制备ALK抑制剂药物，尤其是晶型B。
【技术实现步骤摘要】
一种ALK激酶抑制剂化合物的晶型、制备方法及应用
本专利技术涉及一种ALK激酶抑制剂化合物的晶型，以及晶型的制备方法和在药物方面的应用，属于医药化合物
技术介绍
分子靶向治疗是现阶段肿瘤领域最具前景的治疗方向，目前已明确表皮生长因子受体(epithelialgrowthfactorreceptor，EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase，ALK)是肺癌最有效的治疗靶点。相关研究表明，人类肿瘤中最常见的基因组ALK异常是染色体重排，其导致了融合基因的产生。针对ALK融合蛋白和组成性活化单位的靶向治疗已在多种恶性肿瘤的治疗中取得了良好疗效。在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、炎性肌纤维母细胞瘤(IMTs)、神经母细胞瘤(NB)、非小细胞肺癌(NSCLC)等多种恶性肿瘤中，ALK基因突变或染色体易位导致了ALK信号通路异常表达，促进了肿瘤进展。ALK在多种癌症中的突变和异常的活性，已经使其成为一个治疗ALK阳性癌症的药物靶点。由美国辉瑞制药有限公司研发的克里唑蒂尼(Crizotinib)是治疗ALK依赖的NSCLC中引入的第一个ALK抑制剂，是一种口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用于ALK、c-MET和ROS1。经临床验证可有效缩小晚期基因突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者的恶性肿瘤大小。但是，克里唑蒂尼会出现如下副作用：视觉障碍、胃肠道副作用，16％的患者发生3-4级肝转氨酶水平升高，此外，ALK阳性患者经过开始阶段的克里唑蒂尼治疗敏感期后不可避免的出现获得性耐药，研究发现，患者一般在经1-2年的治疗后产生耐药性。目前第二代ALK抑制剂，如LDK378、alectinib和AP26113早期研究发现治疗提高了疗效，但均存在副作用大的问题。申请公开号为CN108689994A的中国专利公开了用作ALK激酶抑制剂的系列化合物，此专利公开的系列化合物都具有非常好的ALK抑制活性，比目前已经上市的克里唑替尼和brigatinib等的活性都要高。在该专利申请中公开了一种结构式如式(Ⅰ)所示的化合物。目前还没有见到有关于该化合物的晶型专利的报道。对式(Ⅰ)所示化合物进行晶型的筛选开发，找到稳定可靠的晶型物，以保证式(Ⅰ)所示的化合物的质量稳定性，以便更好的用于药学及药物制剂和将来临床使用，以达到药物质量稳定可控，以及更好的溶出和更高的生物利用度，从而避免由于药物不稳定产生有毒杂质等所导致的副作用等安全性问题，将对后期推进具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术对式(Ⅰ)所示化合物进行了晶型研究，提供了几种式(Ⅰ)所示化合物的晶型，并提供了制备方法，同时还提供了其在药物方面的应用。其中，本专利技术提供的一种式(Ⅰ)所示化合物的晶型B，晶型B使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射在2θ角度为：6.07±0.2°、13.24±0.2°、21.86±0.2°、23.93±0.2°、24.32±0.2°处具有衍射峰。进一步地，式(Ⅰ)所示化合物的晶型B，使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射在2θ角度为：9.38±0.2°、17.37±0.2°、18.34±0.2°、19.64±0.2°、20.10±0.2°、22.23±0.2°、23.39±0.2°、26.61±0.2°、27.65±0.2°、29.82±0.2°、30.52±0.2°、31.64±0.2°、33.65±0.2°、35.72±0.2°、36.81±0.2°处也具有衍射峰。进一步地，式(Ⅰ)所示化合物的晶型B，使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱基本如图2所示。进一步地，所述晶型B的差示扫描量热分析图谱显示在204.7℃(起始温度)处有吸热峰。进一步地，所述晶型B为无水晶型。本专利技术还提供了式(Ⅰ)所示化合物的晶型B的制备方法，包括步骤：S1：制备晶型A将式(Ⅰ)所示的化合物加入水中，之后加入稀盐酸搅拌溶解，完全溶解后，于60℃下滴加0.2mol/L的氢氧化钠水溶液至体系pH值为11～12，降至室温，过滤、干燥，得到晶型A；S2：制备晶型B晶型A在异丙醇中室温悬浮搅拌，得到晶型B；或者，晶型A在气固扩散、气液扩散、50℃悬浮搅拌、缓慢挥发、反溶剂添加、缓慢降温或高聚物诱导的条件下得到晶型B。本专利技术提供的式(Ⅰ)所示化合物的晶型B具有以下用途。本专利技术提供的式(Ⅰ)所示化合物的晶型B在制备用于抑制细胞增殖的药物中的用途。本专利技术提供的式(Ⅰ)所示化合物的晶型B在制备用于治疗癌症的药物中的用途。本专利技术提供的式(Ⅰ)所示化合物的晶型B在制备用于抑制间变性淋巴瘤激酶的药物中的用途。本专利技术提供的式(Ⅰ)所示化合物的晶型B在制备用于治疗非小细胞肺癌的药物中的用途。本专利技术还提供了一种含有本专利技术提供的式(Ⅰ)所示化合物的晶型B的药物组合物。晶型是药物存在的固体物质状态，药物晶型研究就是对药物基础状态的研究，只有对化学药物晶型状态有了比较充分和全面的认识，才有可能寻找更合适于治疗疾病的药物晶型固体物质。药物晶型可以影响药物的理化性质，直接影响药物临床发挥治疗疾病作用的基础。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此研究该化合物的稳定晶型具有重要意义。同一药物的活性成分一般存在两种或以上的晶体形态，称为药物多晶型。不同晶型具有各自不同的溶解度与溶解速率，通过引起体内生物利用度的变化，来影响药物在临床上的治疗作用。药物晶型的不同，可能会影响其在体内的溶出和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。同时，药物晶型的稳定性也十分重要。为了提高药物的生物利用度，减少毒性，增进治疗效果就要更加重视药物晶型稳定性。稳定性好的晶型可以保证在制备和贮存过程中药物剂型的物理化学稳定性，保持药物剂型好的溶解度和生物利用度，保证每批药物间的等效性。同一种药物往往具有多种晶型，目前将具有更好的治疗效果，临床上最为适用的晶型称作优势药物晶型。本专利技术对式(Ⅰ)所示的化合物的晶型进行了筛选，尽可能多的找出了原料药的不同晶型。筛选出的晶型通过粉末X射线衍射分析(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、氢谱液态核磁(1HNMR)和高效液相色谱(HPLC)等手段进行了鉴别，并进一步通过热力学稳定性、引湿性研究考察，确定出了优势药物晶型B，为后续药物代谢动力学实验与动物学实验的晶型选择提供了参考依据。经进一步的药代动力学研究试验，本专利技术提供的式(Ⅰ)所示的化合物晶型B在生物体内易于吸收和稳定性好，其在生物体内有很好的血药浓度分布，生物利用度高。同时由于其物理稳定性好，非常有利于在后面的制剂开发中的药物的质量控制及有更长的保质期，从而使药物能够达到更好的疗效。附图说明图1是本专利技术提供的晶型A使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱；图2是本发本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(Ⅰ)所示化合物的晶型B，其特征在于，/n
【技术特征摘要】
1.一种式(Ⅰ)所示化合物的晶型B，其特征在于，
晶型B使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射在2θ角度为：6.07±0.2°、13.24±0.2°、21.86±0.2°、23.93±0.2°、24.32±0.2°处具有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)所示化合物的晶型B，其特征在于，晶型B使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射在2θ角度为：9.38±0.2°、17.37±0.2°、18.34±0.2°、19.64±0.2°、20.10±0.2°、22.23±0.2°、23.39±0.2°、26.61±0.2°、27.65±0.2°、29.82±0.2°、30.52±0.2°、31.64±0.2°、33.65±0.2°、35.72±0.2°、36.81±0.2°处具有衍射峰。
3.根据权利要求1或2所述的式(Ⅰ)所示化合物的晶型B，其特征在于，晶型B使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱基本如图2所示。
4.根据权利要求3所述的式(Ⅰ)所示化合物的晶型B，其特征在于，所述晶型B的差示扫描量热分析图谱显示在204.7℃起始温度处有吸热峰。
5.根据权利要求3所述的式(Ⅰ)所示化合...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴豫生，李钧，郑茂林，梁阿朋，牛成山，
申请(专利权)人：浙江同源康医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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