一种噻唑橙衍生物及其制备和应用制造技术

本申请属于小分子光热材料的技术领域，尤其涉及一种噻唑橙衍生物及其制备和应用。本申请提供了一种噻唑橙衍生物，具有如式Ⅰ的结构；其中，n＝1、2或3；X为I、Br或Cl；R

【技术实现步骤摘要】
一种噻唑橙衍生物及其制备和应用
本申请属于小分子光热材料的
，尤其涉及一种噻唑橙衍生物及其制备和应用。
技术介绍
荧光造影成像技术由于具有灵敏度高、成本较低廉、操作简便和对机体组织无损害，而且能够实现实时的示踪成像，近年来在早期癌症的检查与诊断方面取得了许多进展。线粒体是细胞存活的重要细胞器，是细胞的能量工厂，在细胞凋亡过程中扮演关键作用。肿瘤细胞中线粒体异常活跃，和肿瘤的无限增殖能力密切相关。因而，线粒体一直被认为是抗肿瘤治疗的理想靶点，包括物质运输，遗传信息的解释，基因表达调控，以及一些重要的生物催化作用。癌细胞的代谢要比正常细胞的代谢快9倍，线粒体含量也比正常细胞大很多。光热治疗肿瘤是近些年的医学热门研究，原理是利用亲和性较好的材料，选择性的靶向肿瘤后，通过具有高强穿透性和低生物组织伤害性的近红外光照射下，材料的光能会转换成热能，从而达到杀死肿瘤的目的。但是，现有的线粒体光热探针的光热转化效率较低。
技术实现思路
有鉴于此，本申请提供了一种具有低生物毒性和高光热转换的噻唑橙衍生物，能有效解决现有的线粒体光热探针的光热转化效率低的技术问题。本申请第一方面提供了一种噻唑橙衍生物，具有如式Ⅰ的结构；其中，n＝1、2或3；X为I、Br或Cl；R1为脂肪酰胺基、脂肪羧基或脂肪烷基；R2为三苯基磷或三苯基胺；作为优选，其特征在于，所述脂肪烷基的结构式如式II所示；所述脂肪羧基的结构式如式II-a所示；所述脂肪酰胺基的结构式如式II-b所示；其中，n＝0～5的整数；G为I、Br或Cl；Z为I、Br或Cl；M为I、Br或Cl；所述三苯基磷的结构式如式III所示；所述三苯基胺的结构式如式III-a所示；本申请第二方面提供了上述噻唑橙衍生物的制备方法，包括以下步骤：将式Ⅸ结构的化合物与式Ⅶ结构的化合物反应得到所述式Ⅰ结构的化合物；其中，n＝1、2或3；所述R2为三苯基磷或三苯基胺；所述Y为I、Br或Cl；所述X为I、Br或Cl；所述R1为脂肪酰胺基、脂肪羧基或脂肪烷基。具体的，将式Ⅸ结构的化合物和式Ⅶ结构的化合物以摩尔比1：1添加到无水乙腈中，用无水碳酸钠和三乙胺当催化剂。100～120℃中搅拌反应，用乙酸乙酯洗涤析出固体，将固体溶解在二氯甲烷中，过滤收集溶液，在真空中干燥，得到深蓝色固体式Ⅰ结构的化合物。作为优选，所述式Ⅸ结构的化合物的制备方法，包括以下步骤：将式Ⅷ结构的化合物与式III结构的化合物反应得到所述式Ⅸ结构的化合物；或式Ⅷ结构的化合物与式III-a结构的化合物反应得到所述式Ⅸ结构的化合物；其中，n＝1、2或3；Y为I、Br或Cl。具体的，将式Ⅷ结构的化合物和R2以摩尔比1:1在甲苯溶液中溶解，在80～110℃下搅拌，然后加入乙醚重结晶，过滤收集沉淀，用丙酮洗涤，然后在真空中干燥，得到红色固体产物式Ⅸ结构的化合物。R2选自式III结构的化合物或式III-a结构的化合物。作为优选，所述式Ⅷ结构的化合物的制备方法，包括以下步骤：将2-甲基苯丙噻唑与式Ⅳ结构的化合物反应得到所述式Ⅷ结构的化合物；其中n＝1、2或3；Y为I、Br或Cl。具体的，将2-甲基苯丙噻唑和式Ⅳ结构的化合物以摩尔比1:3混合，在80～110℃下搅拌，然后加入乙酸乙酯重结晶，过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，收集沉淀物后在真空中干燥，得到白色固体产物式Ⅷ结构的化合物。作为优选，所述式Ⅶ结构的化合物的制备方法，包括以下步骤：将式Ⅵ结构的化合物与乙酸酐反应得到所述式Ⅶ结构的化合物；其中，X为I、Br或Cl；R1为脂肪酰胺基、脂肪羧基或脂肪烷基。具体的，将式Ⅵ结构的化合物和乙酸酐以摩尔比1:16溶解在吡啶中，混合物在室温下搅拌过夜，然后加入乙酸乙酯，通过过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤三次。将所得固体悬浮在二氯甲烷中，然后在室温下搅拌。过滤去除绿色沉淀物，滤液在真空中浓缩。将所得残渣溶解在二氯甲烷中，并添加乙醚重结晶，然后通过过滤收集沉淀物，用乙醚洗涤，然后在真空中干燥，得到深蓝色固体产物式Ⅶ结构的化合物。作为优选，所述式Ⅵ结构的化合物的制备方法，包括以下步骤：将式Ⅴ结构的化合物与N，N'-二苯基甲脒反应得到所述式Ⅵ结构的化合物；其中，X为I、Br或Cl；R1为脂肪酰胺基、脂肪羧基或脂肪烷基。具体的，将式Ⅴ结构的化合物和N，N′-二苯基甲脒以摩尔比1:2溶解在乙醇中，50～70℃回流加热。冷却至室温后，通过过滤收集沉淀，用乙醇洗涤三次，然后在真空中干燥，得到棕色固体产物式Ⅵ结构的化合物。作为优选，所述式Ⅴ结构的化合物的制备方法，包括以下步骤：将2、4-二甲基喹啉与式II结构的化合物反应，得到式Ⅴ结构的化合物，或，将2、4-二甲基喹啉与式II-a结构的化合物反应，得到式Ⅴ结构的化合物，或，将2、4-二甲基喹啉与式II-b结构的化合物反应，得到式Ⅴ结构的化合物；具体的，将2、4-二甲基喹啉与R1(式II结构的化合物、式II-a结构的化合物或式II-b结构的化合物)以摩尔比1:1加入到乙腈溶剂中，40～60℃反应18～24小时，冷却至室温，滴加适量的乙酸乙酯，有固体析出，收集固体，提纯，得到产物式Ⅴ结构的化合物。本申请第三方面公开了所述噻唑橙衍生物或所述制备方法制得的噻唑橙衍生物在制备靶向光热治疗肿瘤药物或靶向细胞光声成像信号药物中的应用。作为优选，所述肿瘤的靶向细胞器和所述细胞的靶向细胞器为线粒体。作为优选，所述肿瘤细胞选自人前列腺癌细胞、乳腺癌细胞、非小细胞肺癌细胞和肝癌细胞中的一种或多种；但是，所述肿瘤的细胞不限于以上癌细胞。具体的，所述靶向光热治疗肿瘤药物为线粒体光热探针，本申请提供的噻唑橙衍生物在激光的照射下将光能转化为热能，使得肿瘤细胞的温度上升，从而破坏肿瘤细胞的结构，抑制肿瘤活性。本申请公开的噻唑橙衍生物以噻唑喹啉类小分子、具有靶向线粒体的配体三苯基磷、三苯基胺、双乙烯键共轭平面为骨架的化合物，本噻唑橙衍生物可作为线粒体光热探针。本申请的噻唑橙衍生物具备大共轭平面和柔性链，噻唑橙衍生物分子内的电荷转移效应可影响分子的荧光发射强度，特有的侧链基团能够在细胞实验中特异性识别线粒体，在能量为2J/cm2的808nm激光器的照射五分钟内光能转化为热能，细胞内升温30～80℃，具备高光热转换效率，从而破坏细胞的结构，抑制活性；本申请的噻唑橙衍生物的双乙烯键能增加小分子的波长达到近红外区域，近红外光能增强小分子的组织穿透能力和深度，能够靶向线粒体异常活跃和丰富的肿瘤细胞，当设计的小分子化合物绝大部分靶向到肿瘤细胞后，能够荧光定位线粒体的位置此外，该新型噻唑橙光热探针具备高生物亲和性，在光热治疗领域有着广阔的应用前景；可见，本申请公本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种噻唑橙衍生物，其特征在于，具有如式Ⅰ的结构；/n

【技术特征摘要】
1.一种噻唑橙衍生物，其特征在于，具有如式Ⅰ的结构；



其中，n＝1、2或3；X为I、Br或Cl；R1为脂肪酰胺基、脂肪羧基或脂肪烷基；R2为三苯基磷或三苯基胺。


2.根据权利要求1所述的噻唑橙衍生物，其特征在于，
所述脂肪烷基的结构式如式II所示；



所述脂肪羧基的结构式如式II-a所示；



所述脂肪酰胺基的结构式如式II-b所示；



其中，n＝0～5的整数；G为I、Br或Cl；Z为I、Br或Cl；M为I、Br或Cl；
所述三苯基磷的结构式如式III所示；



所述三苯基胺的结构式如式III-a所示；





3.一种权利要求1或2所述的噻唑橙衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式Ⅸ结构的化合物与式Ⅶ结构的化合物反应得到所述式Ⅰ结构的化合物；



其中，n＝1、2或3；所述R2为三苯基磷或三苯基胺；所述Y为I、Br或Cl；所述X为I、Br或Cl；所述R1为脂肪酰胺基、脂肪羧基或脂肪烷基。


4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
所述式Ⅸ结构的化合物的制备方法，包括以下步骤：
将式Ⅷ结构的化合物与式III结构的化合物反应得到所述式Ⅸ结构的化合物；或式Ⅷ-a结构的化合物与式III结构的化合物反应得到所述式Ⅸ结构的化合物；



其中，n＝1、2或3；Y为I、Br或Cl。


5.根据权利要求4所述的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：龙威，卢宇靖，郑伯鑫，佘梦婷，黄玄贺，陈翠翠，张艺瀚，钟冬晓，张焜，
申请(专利权)人：广东工业大学，
类型：发明
国别省市：广东;44