【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化工领域，涉及一种用于调节心律药物药物盐酸胺碘酮的制备方法。
技术介绍
1、盐酸胺碘酮化学名为：(2-丁基-3-苯并呋喃基)(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-3,5-二碘苯基)甲酮盐酸盐，结构式如下：
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3、胺碘酮为呋喃类结构含碘化合物，是抗心律失常iii类钾通道阻滞剂的代表药物，1976年rosenbanm最先将其运用于抗心律失常的治疗，盐酸胺碘酮为胺碘酮的盐酸盐，于1984年首先在意大利上市，经过30多年的临床应用，逐渐确立了其在抗心律失常治疗药物中的重要地位，从而成为广谱抗心律失常治疗药物。胺碘酮在美国和欧洲占据了抗心律失常处方市场的1/3，2002年赛诺菲和惠氏的全球销售额为4.45亿美元，已成为抗心律失常药物治疗中不可缺少的成员。
4、2004年中华医学会心血管分会新颁发的《胺碘酮抗心律失常治疗应用指南》指出，胺碘酮是多通道阻滞剂，可表现出i～iv类各种抗心律失常药物的药理作用。胺碘酮的最大药动学特点是吸收慢，半衰期长，且个体差异大，是重症情况合并房颤时的首选药物，用于持续性室速和室颤具有改善电复律的效果，而且可作为预防复发的口服维持用药，口服毒副作用小，具有良好的市场前景。
5、中国医药化工杂志1980年第二卷1-4页报道了如下合成路线，利用水杨酸和氯乙酸缩合环化得到苯并呋喃，然后与丁酸酐傅克酰基化，再水合肼还原羰基得到2-丁基苯并呋喃，然后经过与4-甲氧基苯甲酰氯通过傅克酰基化对接，一锅法脱去甲基得到关键中间体2-丁基-(4-羟基苯甲酰基)苯并
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7、中国专利公开号cn104262304a改进了合成路线，水杨醛与2-卤代己酸通过一锅法缩合环合脱羧得到2-丁基苯并呋喃，然后与4-甲氧基苯甲酰氯通过傅克酰基化对接脱甲基，然后碘代得到2-丁基-(4-羟基-3,5-二碘苯甲酰基)苯并呋喃，最后与2-氯-n,n-二乙基乙胺盐酸盐直接缩合成盐得到最终产物。
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9、目前盐酸胺碘酮工艺方法改进主要集中在2-丁基-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃的合成及后续的碘代、缩合成盐步骤中，其中，2-丁基-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃的合成工艺已经较为成熟，已经实现大规模的生产，研发的重点就落在后续的这两步反应上。这两种方法文献方法碘代的效率较低，而升高温度容易发生副反应，并且一部分碘生成副产物碘负离子导致碘利用率较低，母液需要额外的步骤回收碘，工艺成本较高；而缩合反应由于氯代物2-氯-n,n-二乙基乙胺盐酸盐活性较低，反应需要长时间加热进行，这样也导致容易发生季铵化反应生成杂质影响收率和最终产品的纯度。因此仍然需要寻找工艺路线简单、成本低廉、利于合成高纯度产品、适宜工业化生产的方法。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种用于制备供盐酸胺碘酮的制备方法，本专利技术的制备工艺路线简单、成本低廉、利于合成高纯度产品、适宜工业化生产。
2、本专利技术目的是提供一种盐酸胺碘酮的制备方法，采取如下的技术方案：
3、一种盐酸胺碘酮的制备方法，包括如下步骤：
4、(1)将2-丁基-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃化合物1与氯化碘反应得到2-丁基-(4-羟基-3,5-二碘苯甲酰基)苯并呋喃化合物2；
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6、(2)将2-丁基-(4-羟基-3,5-二碘苯甲酰基)苯并呋喃化合物2在催化剂作用下与二乙氨基乙醇发生mitsunobu反应并成盐得到盐酸胺碘酮产品；
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8、作为优选，所述步骤1)的反应中，不加添加剂或添加剂选自三乙胺、dbu、dabco或n-甲基吗啉；反应溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、dmso、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或乙腈；反应温度为-10～100℃。
9、进一步地，步骤1)反应结束后，反应液冷至0～5℃，加亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，旋去溶剂，水相加入乙酸乙酯萃取，合并有机相浓缩除去部分乙酸乙酯，加入石油醚，析出固体。
10、作为优选，所述步骤2)的反应中，催化剂为(2-羟基苄基)二苯基氧化膦；不加添加剂或添加剂选自对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸；反应溶剂选自2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯或氯苯；反应温度为30～150℃；成盐溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、丙酮、乙腈、甲苯、甲基叔丁醚、二氯甲烷或这些溶剂任意两种溶剂组合；成盐温度为-20～110℃。
11、进一步地，步骤2)反应结束后，反应液冷至0～5℃，加碳酸钾溶液淬灭反应，旋去溶剂，水相加入乙酸乙酯萃取，合并有机相浓缩除去部分乙酸乙酯，加入盐酸甲醇溶液析出大量固体，过滤得到目标产物。
12、本专利技术以2-丁基-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃为起始原料，在氯化碘作用下高效率碘代得到2-丁基-(4-羟基-3,5-二碘苯甲酰基)苯并呋喃，2-丁基-(4-羟基-3,5-二碘苯甲酰基)苯并呋喃通过改进的mitsubobu反应高效得到胺碘酮并在精制过程中与盐酸成盐得到盐酸胺碘酮成品。该制备方法极大地提高了路线收率，同时也提高了碘利用率，提高了路线效率，降低了工艺成本，避免了季铵盐副产物的生成，利于提高总收率和最终成品纯度，适合放大生产。
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1.一种盐酸胺碘酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种盐酸胺碘酮的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的反应中，不加添加剂或添加剂选自三乙胺、DBU、DABCO或N-甲基吗啉；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、DMSO、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或乙腈。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸胺碘酮的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的反应中，催化剂为(2-羟基苄基)二苯基氧化膦；不加添加剂或添加剂选自对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸；反应溶剂选自2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯或氯苯；成盐溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、丙酮、乙腈、甲苯、甲基叔丁醚、二氯甲烷或这些溶剂任意两种溶剂组合。
4.根据权利要求2所述的一种盐酸胺碘酮的制备方法，其特征在于，步骤1)反应结束后，反应液冷至0～5℃，加亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，旋去溶剂，水相加入乙酸乙酯萃取，合并有机相浓缩除去部分乙酸乙酯，加入石油醚，析出固体。
5.根据权利要求3所
...【技术特征摘要】
1.一种盐酸胺碘酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种盐酸胺碘酮的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的反应中，不加添加剂或添加剂选自三乙胺、dbu、dabco或n-甲基吗啉；反应溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、dmso、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或乙腈。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸胺碘酮的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的反应中，催化剂为(2-羟基苄基)二苯基氧化膦；不加添加剂或添加剂选自对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸；反应溶剂选自2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯或氯苯；成盐溶剂选自甲醇、乙醇...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋怀志，王勇，张一平，郑旭春，
申请(专利权)人：山东科巢生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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