【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，具体涉及苦参碱类化合物及其制备方法与应用。
技术介绍
1、喹喏里西啶类生物碱在高等植物中分布广泛，如豆科、茄科、蔷薇科和小檗科等。该类生物碱数目众多，其中苦参碱类生物碱是此类生物碱中具有代表性的。
2、苦参碱主要来源于苦参、苦豆子和广豆根等药用植物。多年前曾在苦参中提取分离出苦参碱类生物碱，其中苦参碱和氧化苦参碱的含量较高，因而被学者们广泛研究。近年来发展迅速的科学技术推动了分离分析技术的进步，科研人员又相继发现了20多种苦参碱类生物碱，如槐果碱、氧化槐果碱、槐胺碱、槐定碱、槐醇碱、莱曼宁等。
3、苦参碱类生物碱已被开发成药物用于临床，如苦参碱注射液、苦参碱胶囊、苦参碱片和氧化苦参碱注射液等。具有镇痛、抗炎、抗肿瘤、强心、抗心律失常、抗肝纤维化、杀菌和抗病毒等作用。
4、对苦参碱有治疗肺损伤的作用进行了研究，通过组织学检查、肺干/湿比和支气管肺泡壁灌洗液中蛋白质含量来评估肺损伤，用elisa和流式细胞术检测细胞因子和活性氧(ros)的产生。结果表明，苦参碱能减少tnf-α和il-6等炎症介质的产生、改善脂多糖(lps)诱导的肺组织病理学改变和减轻肺血管渗漏和肺水肿，大剂量苦参碱能显著降低lps诱导的小鼠死亡率。这提示苦参碱具有抗炎和抗氧化作用。基于吴秋业课题组(cn103936736)发现m-19(13-甲氨基硫代苦参碱)相交苦参碱生物活性有明显提高，在此基础上，本专利技术设计并合成了m-19类似物，并获得了一系列衍生，而且在抗炎活性测试中取得了较好的结果。
>技术实现思路
1、本专利技术的目的是为了解决上述问题，提供苦参碱类化合物及其制备方法与应用。
2、为了达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，其结构通式如下式(1)或式(2)所示
3、
4、其中x是硫原子；
5、r1选自单取代、双取代或多取代烷基取代苯基、烷氧基取代苯基、卤素取代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基、三氟甲基取代苯基、羟基取代苯基、氨基取代苯基、羰基取代苯基、醛基取代苯基、巯基取代苯基、杂环取代苯基、烷基取代苯乙烯基、烷氧基取代苯乙烯基、卤素取代苯乙烯基、硝基取代苯乙烯基、氰基取代苯乙烯基、三氟甲基取代苯乙烯基、羟基取代苯乙烯基、氨基取代苯乙烯基、羰基取代苯乙烯基、醛基取代苯乙烯基、巯基取代苯乙烯基、杂环取代苯乙烯基、取代杂环、取代萘基、脂肪胺基(伯胺、仲胺)、环胺基和苯胺基。
6、r2选自单取代、双取代或多取代烷基取代环烷基、烷基取代苯基、烷氧基取代苯基、卤素取代苯基、硝基取代苯基、氰基取代苯基、三氟甲基取代苯基、羟基取代苯基、氨基取代苯基、羰基取代苯基、醛基取代苯基、巯基取代苯基、杂环取代苯基、取代杂环以及取代萘基。
7、上述通式的化合物药学上可接受的盐类是盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐等。
8、本专利技术还提供了上述化合物及其盐类的制备方法。
9、通式(1)的合成方法：
10、
11、本专利技术化合物盐类的合成是在上述反应的基础上，进一步作如下反应：
12、
13、上述制备方法中涉及的具体化合物的制备如下：
14、制备化合物(ii)
15、槐果碱(i)与劳森试剂在甲苯中反应生成化合物(ii)。
16、制备化合物(iii)
17、化合物(ii)与硝基甲烷和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)反应生成化合物(iii)。
18、制备化合物(iv)
19、化合物(iii)与锌粉在醋酸中回流生成化合物(iv)。
20、制备通式(1)
21、化合物(iv)与n,n-二异丙基碳二亚胺(dic)、1-羟基苯并三唑(hobt)和取代羧酸在二氯甲烷中反应得到通式(1)。
22、制备通式(3)
23、化合物盐的制备
24、通式(1)与酸反应得到其相应的盐类，ha为盐酸、硫酸、硫酸氢、氢溴酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸等。
25、通式(2)的合成方法：
26、
27、本专利技术化合物盐类的合成是在上述反应的基础上，进一步作如下反应：
28、
29、上述制备方法中涉及的具体化合物的制备如下：
30、制备通式(2)
31、化合物(iv)与三乙胺和取代磺酰氯在二氯甲烷中反应得到通式(2)。
32、制备通式(4)
33、化合物盐的制备
34、通式(2)与酸反应得到其相应的盐类，ha为盐酸、硫酸、硫酸氢、氢溴酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸等。
35、本专利技术合成的部分优选化合物的化学结构、产率和质谱数据如表1所示。
36、表1部分优选化合物的结构、产率、质谱和分子式
37、
38、
39、
40、注：c，h，n三种元素分析的测定之与理论计算值相差0.3％
41、部分优选化合物的核磁数据：
42、a:1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.57(dd,j＝8.0,0.9hz,1h),7.47(dd,j＝7.6,1.6hz,1h),7.34(td,j＝7.5,1.0hz,1h),7.28–7.25(m,2h),5.71(dd,j＝13.5,4.5hz,1h),4.65–4.58(m,1h),3.59(dd,j＝20.0,8.6hz,2h),3.56–3.46(m,2h),3.22(s,1h),3.12(dd,j＝18.4,5.1hz,1h),3.08–3.04(m,1h),2.95(dd,j＝18.3,6.2hz,1h),2.71(dd,j＝16.9,8.8hz,2h),2.47(s,1h),2.25(d,j＝8.4hz,1h),2.21–2.16(m,1h),2.11(q,j＝12.2hz,3h),1.96–1.88(m,2h),1.83(ddd,j＝13.7,6.6,3.0 hz,1h),1.80–1.75(m,2h),1.72(d,j＝15.3 hz,1h),1.63(ddd,j＝19.0,10.2,4.4 hz,1h).13c nmr(151 mhz,cdcl3)δ198.81,168.76,137.61,133.32,131.36,129.30,127.66,119.22,64.95,56.40,56.22,53.85,48.78,45.61,42.58,41.31,34.00,28.18,28.05,25.66,24.52,18.99,18.54.
43、b:1h nmr(600 mhz,cdcl3)δ8.59(s,1h),8.28–8.25(m,2h),8.20–8.18(m,2h),5.83(dd,j＝13.8,4.4 hz,1h),4.84(dd,j＝1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，其结构通式如下式(1)或式(2)所示：
2.根据权利要求1所述的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，其特征在于：X是硫原子，R1选自单取代、双取代或多取代烷基取代苯基、烷氧基取代苯基、烷基取代苯乙烯基、烷氧基取代苯乙烯基，R2选自单取代、双取代或多取代烷基取代环烷基、烷基取代苯基、烷氧基取代苯基。
3.根据权利要求1所述的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，其特征在于：X是硫原子，R1选自单取代、双取代或多取代卤素取代苯基、卤素取代苯乙烯基，R2选自单取代、双取代或多取代卤素取代苯基，包括氟、氯、溴、碘。
4.根据权利要求1所述的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，其特征在于：X是硫原子，R1选自单取代、双取代或多取代硝基取代苯基、氰基取代苯基、三氟甲基取代苯基、硝基取代苯乙烯基、氰基取代苯乙烯基、三氟甲基取代苯乙烯基，R2选自单取代、双取代或多取代硝基取代苯基、氰基取代苯基、三氟甲基取代苯基。
5.根据权利要求1所述的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，其特征在于：X是硫原子，R1
6.根据权利要求1所述的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，其特征在于：X是硫原子，R1选自杂环取代苯基、杂环取代苯乙烯基、取代杂环、取代萘基、脂肪胺基(伯胺、仲胺)、环胺基和苯胺基，R2选自单取代、双取代或多取代杂环取代苯基、取代杂环以及取代萘基。
7.根据权利要求1所述的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，其特征在于：其制备方法为：
8.根据权利要求1所述的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类在制备抗炎药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，其结构通式如下式(1)或式(2)所示：
2.根据权利要求1所述的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，其特征在于：x是硫原子，r1选自单取代、双取代或多取代烷基取代苯基、烷氧基取代苯基、烷基取代苯乙烯基、烷氧基取代苯乙烯基，r2选自单取代、双取代或多取代烷基取代环烷基、烷基取代苯基、烷氧基取代苯基。
3.根据权利要求1所述的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，其特征在于：x是硫原子，r1选自单取代、双取代或多取代卤素取代苯基、卤素取代苯乙烯基，r2选自单取代、双取代或多取代卤素取代苯基，包括氟、氯、溴、碘。
4.根据权利要求1所述的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，其特征在于：x是硫原子，r1选自单取代、双取代或多取代硝基取代苯基、氰基取代苯基、三氟甲基取代苯基、硝基取代苯乙烯基、氰基取代苯乙烯基、三氟甲基取代苯乙烯基，r2选自单取代、双取代或多取代硝基取代苯基、氰基取代苯基、三...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵庆杰，卓小斌，庄春林，柴晓云，邹燕，宋琰，盖聪昊，张培超，杨积顺，宋佳，孟庆国，张万年，
申请(专利权)人：中国人民解放军海军军医大学，
类型：发明
国别省市：
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