一种依达拉奉的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种依达拉奉的制备方法。所述制备方法包括下列步骤：在有溶剂或无溶剂条件下，将苯肼与乙酰乙酸乙酯在连续流反应器中进行环合反应，所述连续流反应器中苯肼与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为(0.8～1.2)：1；所述环合反应在有质子酸或无质子酸存在下进行。本发明专利技术制备方法可实现连续、高效、安全、节能和精确控制的现代工业化生产。工艺条件温和、反应快速、安全可靠、操作简便、运行成本较低、大大减少了副产物的产生，反应几乎定量完成、反应所得产品纯度高，消除了间歇式反应釜操作中批次间收率和产品质量的波动，适合现代工业化生产的需要。

【技术实现步骤摘要】
一种依达拉奉的制备方法
本专利技术涉及一种依达拉奉的制备方法。
技术介绍
依达拉奉(Edaravone)，化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，其结构式如式(I)所示：依达拉奉是由日本三菱制药公司开发研制的一种脑保护剂，即自由基清除剂。临床主要用于改善急性脑梗死所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。依达拉奉的作用机理研究表明，其可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。临床前研究显示，依达拉奉的使用可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使脑中N-乙酰门冬氨酸(NAA)含量较使用甘油的对照组明显升高。N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期其含量急剧减少。目前依达拉奉的合成主要有苯肼和乙酰乙酸乙酯反应、苯肼和丁酮酰胺反应2种方法：方法一：方法二：其中，乙酰乙酸乙酯和苯肼的反应活性更高，且乙酰乙酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种依达拉奉的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括下列步骤：在有溶剂或无溶剂条件下，将苯肼与乙酰乙酸乙酯在连续流反应器中进行环合反应，所述连续流反应器中苯肼与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为(0.8～1.2)：1；所述连续流反应器中物料的停留时间为2～20min；/n所述环合反应在有质子酸或无质子酸存在下进行；/n当所述环合反应在有溶剂条件下进行时，在所述连续流反应器中物料的回流温度下进行所述环合反应；/n

【技术特征摘要】
1.一种依达拉奉的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括下列步骤：在有溶剂或无溶剂条件下，将苯肼与乙酰乙酸乙酯在连续流反应器中进行环合反应，所述连续流反应器中苯肼与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为(0.8～1.2)：1；所述连续流反应器中物料的停留时间为2～20min；
所述环合反应在有质子酸或无质子酸存在下进行；
当所述环合反应在有溶剂条件下进行时，在所述连续流反应器中物料的回流温度下进行所述环合反应；





2.如权利要求1所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于，所述连续流反应器为微反应器或管道反应器；
和/或，所述连续流反应器中苯肼与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为(0.9～1.1)：1。


3.如权利要求1所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于，所述环合反应在无溶剂条件下进行；
和/或，当所述环合反应在无溶剂条件下进行时，所述连续流反应器的温度大于依达拉奉的熔点。


4.如权利要求1所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于，当所述环合反应在有溶剂条件下进行时，所述溶剂为醇类溶剂和/或水；
和/或，当所述环合反应在有溶剂条件下进行时，所述溶剂的用量为苯肼体积的1～20倍。


5.如权利要求1所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于，所述连续流反应器中物料的停留时间为2～10min；
和/或，当所述环合反应在无溶剂条件下进行时，所述环合反应的温度为130℃～250℃；
和/或，当所述环合反应在有溶剂条件下进行时，所述环合反应的温度为60～120℃。


6.如权利要求1所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于，所述连续流反应器中物料的停留时间为2～5min；
和/或，当所述环合反应在无溶剂条件下进行时，所述环合反应的温度为140℃～160℃。


7.如权利要求1所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于，所述环合反应在质子酸存在下进行；所述质子酸为有机质子酸和/或无机质子酸。


8.如权利要求7所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于，所述有机质子酸为甲酸、醋酸、三氟醋酸、三氯醋酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、草酸、丁二酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸和水杨酸中的一种或多种；
和/或，所述无机质子酸为氯化氢、硫酸、磷酸、溴化氢、硝酸、高氯酸、碘化氢、高溴酸、氯酸、溴酸、偏磷酸和高锰酸中的一种或多种。


9.如权利要求7所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于，所述质子酸为氯化氢、硫酸和醋酸中的一种或多种。


10.如权利要求7～9任一项所述的依达拉奉的制备方法，其特征在于，所述质子酸和苯肼的摩尔比为(0.01～0.2)：1。


11.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：裘鹏程，陈一波，李承明，张福利，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海;31