【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】BCL9肽和其变体优先权要求本申请要求于2017年11月9日提交的美国专利申请序列号62/583,820的优先权，所述专利申请的全部内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及BCL9肽，并且更具体地涉及BCL9肽内HD2域的变体。
技术介绍
β-连环蛋白是一种多功能蛋白，其对细胞稳态和如胚胎发生、上皮细胞生长和器官再生等过程至关重要。然而，异常的β-连环蛋白信号可以导致转录激活的变化，所述变化可能造成肿瘤生长和发育。β-连环蛋白通常被磷酸化并被轴蛋白复合物靶向降解，但是如果有Wnt信号转导途径的刺激，则未磷酸化的β-连环蛋白可能会积累。在Wnt信号转导途径被激活的条件下，β-连环蛋白与淋巴增强因子/T细胞因子(LEF/TCF)结合，并被转移到细胞核中以刺激Wnt靶基因的转录(参见，例如，Clevers和Nusse,《细胞(Cell)》149:1192-1205(2012))，如c-myc和CD44，其在肿瘤发生中起作用。
技术实现思路
在一个总体方面，本公开提供了一种多肽或其药学上可接受的盐，其包括以下氨基酸序列：368369370371372373374Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6Xaa7(2-Nal)或(2-Dnal)，其中：Xaa3和Xaa6各自独立地是α,α-二...
【技术保护点】
1.一种多肽或其药学上可接受的盐，其包括以下氨基酸序列：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171109 US 62/583,8201.一种多肽或其药学上可接受的盐，其包括以下氨基酸序列：
368
369
370
371
372
373
374
Xaa3
Xaa4
Xaa8
Xaa5
Xaa6
Xaa7
(2-Nal)或(2-Dnal)
，
其中：
Xaa3和Xaa6各自独立地是α,α-二取代氨基酸；
Xaa4选自I、A、Nle、N-甲基I、CBA和(D-I)；
Xaa8选自Q和N-甲基Q；
Xaa5选自R、A、Q、E、K、H、N-甲基R、同源R、NMeArg、Nar和Cit；并且
Xaa7选自CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-甲基L、DCha、N-甲基Cha、烯丙基Gly、AC4C、A6C、Aze、NMeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh和3,4-diClPh；并且
其中所述多肽的长度为6-30个氨基酸。
2.根据权利要求1所述的多肽，其中Xaa7是CBA。
3.根据权利要求1所述的多肽，其中Xaa7选自Cha和Cpa。
4.根据权利要求1所述的多肽，其中Xaa7选自α-甲基L、DCha、N-甲基Cha和烯丙基Gly。
5.根据权利要求1所述的多肽，其中Xaa7选自AC4C、A6C、Aze、Phe(4-Cl)、(β-tBu-Ala)和Tle。
6.根据权利要求1所述的多肽，其中Xaa7选自Phe(4-Cl)、4-FPh、3,4-diClPh和Cha。
7.根据权利要求1所述的多肽，其中Xaa4Xaa8Xaa5包括IQR。
8.根据权利要求1所述的多肽，其中Xaa4Xaa8Xaa5包括I(N-甲基Q)R。
9.根据权利要求1所述的多肽，其中Xaa4Xaa8Xaa5包括IQ(N-甲基R)。
10.根据权利要求1所述的多肽，其中Xaa4Xaa8Xaa5包括(CBA)QR。
11.根据权利要求1所述的多肽，其中Xaa4Xaa8Xaa5包括IQ(同源R)。
12.根据权利要求1所述的多肽，其中Xaa4Xaa8Xaa5包括(N-甲基I)QR。
13.根据权利要求1所述的多肽，其中Xaa4Xaa8Xaa5包括IQQ、IQE、IQ(NMeArg)、(Nle)QR、IQ(Nar)或IQCit。
14.根据权利要求1到13中任一项所述的多肽，其中所述多肽包括：
363
364
365
366
367
Xaa1
Xaa9
Xaa10
Xaa2
Xaa11
，
其中：
Xaa1和Xaa2各自独立地选自L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、NMeCha、Dcha和NptGly；
Xaa9选自Q、E、N-甲基Q、N-MeGln和类肽Q；
Xaa10选自T、N-甲基T和DThr；并且
Xaa11选自R、N-甲基R、E、K、同源R、Nar和Cit。
15.根据权利要求14所述的多肽，其中Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11包括LQTLR。
16.根据权利要求14所述的多肽，其中Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11包括L(N-甲基Q)TLR。
17.根据权利要求14所述的多肽，其中Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11包括L(N-甲基Q)TL(同源R)。
18.根据权利要求14所述的多肽，其中Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11包括L(NMeGln)T(NMeLeu)R。
19.根据权利要求14所述的多肽，其中Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11包括L(N-甲基Q)TL(N-甲基R)。
20.根据权利要求14所述的多肽，其中Xaa1Xaa9Xaa10Xaa2Xaa11包括LN-甲基QTLR、LETLR、(CBA)QTLR、(CBA)(N-甲基Q)TLR、LQT(CBA)R、L(N-甲基Q)(N-甲基T)LR、L(N-甲基Q)T(Cha)R、L(N-甲基Q)T(α-甲基L)R或L(N-甲基Q)(DThr)LR。
21.根据权利要求1到20中任一项所述的多肽，其中所述多肽包括：
358
359
360
361
362
Xaa12
Xaa13
Xaa14
Xaa15
S
，
其中：
Xaa12选自H、N-MeHis、Cys、N-MeCys、同源His和NHis；
Xaa13选自R、N-甲基R、同源Arg、Cit、Nar和Phe(4-胍基)；
Xaa14选自E、Q、N-甲基E、N-甲基Q、N-甲基D和NMeGln；并且
Xaa15选自R、同源R和N-甲基R。
22.根据权利要求21所述的多肽，其中Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15包括HRER。
23.根据权利要求21所述的多肽，其中Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15包括HRQR。
24.根据权利要求21所述的多肽，其中Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15包括HR(N-甲基E)R、HR(N-甲基E)R、HR(N-甲基Q)R、HR(N-甲基D)R、H(N-甲基R)QR、HRQ(同源R)、HRQ(N-甲基R)、H(同源Arg)QR、HRQ(NMeArg)、HR(NMeGln)R、(N-MeHis)RQR、(Cys)RQR、(NMeCys)RQR、(同源His)RQR、(NHis)RQR、H(Cit)(N-甲基Q)R、H(Nar)(N-甲基Q)R或H(4-胍基-Phe)(N-甲基Q)R。
25.根据权利要求1到24中任一项所述的多肽，其中所述多肽的N末端用选自以下的部分修饰：乙酰、丙酰、己酰、3-苯基丙酰基、2-环己基乙酰、二苯基乙酰、3,5-二羟基苯甲酸、4-(三氟甲基)苯甲酸、5-苯基戊酸、联苯-4-乙酸、二甲基、HOCH2CH2CO-和十六酰基-PEG4。
26.根据权利要求1到25中任一项所述的多肽，其中所述多肽的C末端用选自以下的部分修饰：NH2、(β-Ala)(β-Ala)、(β-Ala)(β-Ala)NH2、GRKKRRQRRRPQK(PEG4-六酰基)NH2、GRKKRRQRRRPQNH2、K(PEG4-十六酰基)NH2和1-(2-氨乙基)-4-甲基哌嗪。
27.根据权利要求26所述的多肽，其中所述多肽的C末端用NH2修饰。
28.根据权利要求26所述的多肽，其中所述多肽的C末端用(β-Ala)(β-Ala)修饰。
29.根据权利要求1到24中任一项所述的多肽，其中所述多肽的N末端用乙酰修饰，并且所述多肽的C末端用NH2修饰。
30.根据权利要求1所述的多肽，其中所述多肽选自：
31.根据权利要求1到30中任一项所述的多肽，其中所述α,α-二取代氨基酸为α-甲基、α-烯基氨基酸。
32.根据权利要求1到31中任一项所述的多肽，其中Xaa3和Xaa6各自独立地选自：(S)-2-(4’-戊烯基)丙氨酸、(R)-2-(4’-戊烯基)丙氨酸、(S)-2-(7’-辛烯基)丙氨酸和(R)-2-(7’-辛烯基)丙氨酸。
33.根据权利要求32所述的多肽，其中Xaa3和Xaa6各自为(S)-2-(4’-戊烯基)丙氨酸。
34.根据权利要求1到30中任一项所述的多肽，其中所述α,α-二取代氨基酸中的一个α取代基是甲基，并且所述α,α-二取代氨基酸中的另一个α取代基是烃连接基。
35.根据权利要求34所述的多肽，其中所述烃连接基具有以下式：
其中一个表示将所述烃连接基附接到Xaa3的α碳原子的点，并且另一个表示将所述烃连接基附接到Xaa6的α碳原子的点。
36.根据权利要求35所述的多肽，其中烃交联剂具有以下式：
37.一种多肽或其药学上可接受的盐，其包括以下氨基酸序列：
362
363
364
365
Xaa16
Xaa1
Xaa9
Xaa10
以及选自以下的氨基酸序列：
368
369
370
371
372
Xaa3
Xaa4
Xaa8
Xaa5
Xaa6
其中：
Xaa3、Xaa6、Xaa16和Xaa10各自独立地是α,α-二取代氨基酸；
Xaa1选自L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、NMeCha、Dcha和NptGly；
Xaa9选自Q、N-甲基Q、E、N-MeGln和类肽Q；
Xaa4选自I、A、Nle、N-甲基I、CBA和(D-I)；
Xaa8选自Q和N-甲基Q；
Xaa5选自R、A、Q、E、K、H、N-甲基R、同源R、NMeArg、Nar和Cit；并且
其中所述多肽的长度为9-30个氨基酸。
38.根据权利要求37所述的多肽，其中Xaa1选自L和Cpa。
39.根据权利要求37所述的多肽，其中Xaa9选自Q和N-甲基Q。
40.根据权利要求37所述的多肽，其中Xaa4是I。
41.根据权利要求37所述的多肽，其中Xaa8是Q。
42.根据权利要求37所述的多肽，其中Xaa5是R。
43.根据权利要求37所述的多肽，其中Xaa1Xaa9包括LQ、L(N-甲基Q)或(Cpa)(N-甲基Q)。
44.根据权利要求37所述的多肽，其中Xaa4Xaa8Xaa5包括IQR。
45.根据权利要求37到44中任一项所述的多肽，其中除了所述序列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10和Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6，所述多肽还包括至少一个R。
46.根据权利要求37到44中任一项所述的多肽，其中除了所述序列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10和Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6，所述多肽还包括至少一个L。
47.根据权利要求37到44中任一项所述的多肽，其中除了所述序列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10和Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6，所述多肽还包括选自CBA、Cpa和Cha的至少一个氨基酸。
48.根据权利要求37到44中任一项所述的多肽，其中除了所述序列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10和Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6，所述多肽还包括至少一个(2-Nal)。
49.根据权利要求37到44中任一项所述的多肽，其中除了所述序列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10和Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6，所述多肽还包括至少一个(β-Ala)。
50.根据权利要求37到49中任一项所述的多肽，其中除了序列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10和Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6，所述多肽还包括HRQR或HRER。
51.根据权利要求37到50中任一项所述的多肽，其中除了序列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10和Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6，所述多肽还包括LR、(Cpa)R或(Cha)R。
52.根据权利要求37到51中任一项所述的多肽，其中除了序列Xaa16Xaa1Xaa9Xaa10和Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6，所述多肽还包括(CBA)(2-Nal)、(Cpa)(2-Nal)或(Cha)(2-Nal)。
53.根据权利要求37所述的多肽，其中所述多肽选自：
RXaa16L(N-甲基Q)Xaa10LRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(SEQIDNO:88)；
RXaa16(Cpa)(N-甲基Q)Xaa10(Cpa)RXaa3IQRXaa6(Cpa)(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(SEQIDNO:89)；
HRQRXaa16LQXaa10LRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(SEQIDNO:90)；
HRQRXaa16LQXaa10(Cpa)RXaa3IQRXaa6(Cpa)(2-Nal)(SEQIDNO:91)；
HRQRXaa16LQXaa10(Cha)RXaa3IQRXaa6(Cha)(2-Nal)(SEQIDNO:92)；以及
LEHRERXaa16LQXaa10LRXaa3IQRXaa6L(SEQIDNO:93)。
54.根据权利要求37到53中任一项所述的多肽，其中所述α,α-二取代氨基酸为α-甲基、α-烯基氨基酸。
55.根据权利要求37到54中任一项所述的多肽，其中Xaa3、Xaa6、Xaa10和Xaa16各自独立地选自：(S)-2-(4’-戊烯基)丙氨酸、(R)-2-(4’-戊烯基)丙氨酸、(S)-2-(7’-辛烯基)丙氨酸和(R)-2-(7’-辛烯基)丙氨酸。
56.根据权利要求55所述的多肽，其中Xaa3、Xaa6、Xaa10和Xaa16各自为(S)-2-(4’-戊烯基)丙氨酸。
57.根据权利要求37到53中任一项所述的多肽，其中：
所述α,α-二取代氨基酸Xaa3中的一个α取代基是甲基，并且另一个α取代基是第一烃连接基；并且在所述α,α-二取代氨基酸Xaa6中，一个α取代基是甲基，并且另一个α取代基是所述第一烃连接基；并且
所述α,α-二取代氨基酸Xaa10中的一个α取代基是甲基，并且另一个α取代基是第二烃连接基；并且在所述α,α-二取代氨基酸Xaa16中，一个α取代基是甲基，并且另一个α取代基是所述第二烃连接基。
58.根据权利要求57所述的多肽，其中所述第一烃连接基具有以下式：
其中一个表示将所述烃连接基附接到Xaa3的α碳原子的点，并且另一个表示将所述烃连接基附接到Xaa6的α碳原子的点；并且
所述第二烃连接基具有以下式：
其中一个表示将所述第二烃连接基附接到Xaa10的α碳原子的点，并且另一个表示将所述第二烃连接基附接到Xaa16的α碳原子的点。
59.根据权利要求58所述的多肽，其中第一烃交联剂具有以下式：
并且
所述第二烃交联剂具有以下式：
60.一种多肽或其药学上可接受的盐，其包括以下氨基酸序列：
360
361
362
363
364
Xaa14
Xaa15
Xaa16
Xaa1
Xaa9
以及选自以下的氨基酸序列：
368
369
370
371
372
Xaa3
Xaa4
Xaa8
Xaa5
Xaa6
其中：
Xaa3、Xaa6、Xaa9和Xaa14各自独立地是α,α-二取代氨基酸；
Xaa15选自R、同源R和N-甲基R；
Xaa16选自S和T；
Xaa1选自L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、NMeCha、Dcha和NptGly；
Xaa4选自I、A、Nle、N-甲基I、CBA和(D-I)；
Xaa8选自Q和N-甲基Q；
Xaa5选自R、A、Q、E、K、H、N-甲基R、同源R、NMeArg、Nar和Cit；并且
其中所述多肽的长度为9-30个氨基酸。
61.根据权利要求60所述的多肽，其中Xaa15是R。
62.根据权利要求60所述的多肽，其中Xaa16是S。
63.根据权利要求60所述的多肽，其中Xaa1是L。
64.根据权利要求60所述的多肽，其中Xaa15Xaa16Xaa1包括RSL。
65.根据权利要求60到64中任一项所述的多肽，其中Xaa4是I。
66.根据权利要求60到64中任一项所述的多肽，其中Xaa8是Q。
67.根据权利要求60到64中任一项所述的多肽，其中Xaa5是R。
68.根据权利要求60到64中任一项所述的多肽，其中Xaa4Xaa8Xaa5包括IQR。
69.根据权利要求60到68中任一项所述的多肽，其中除了氨基酸序列Xaa14Xaa15Xaa16Xaa1Xaa9和所述氨基酸序列Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6，所述多肽还包括至少一个R。
70.根据权利要求60到68中任一项所述的多肽，其中除了氨基酸序列Xaa14Xaa15Xaa16Xaa1Xaa9和所述氨基酸序列Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6，所述多肽还包括至少一个(2-Nal)。
71.根据权利要求60到70中任一项所述的多肽，其中除了所述氨基酸序列Xaa14Xaa15Xaa16Xaa1Xaa9和所述氨基酸序列Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6，所述多肽还包括HR。
72.根据权利要求60到70中任一项所述的多肽，其中除了所述氨基酸序列Xaa14Xaa15Xaa16Xaa1Xaa9和所述氨基酸序列Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6，所述多肽还包括TLR。
73.根据权利要求60到70中任一项所述的多肽，其中除了所述氨基酸序列Xaa14Xaa15Xaa16Xaa1Xaa9和所述氨基酸序列Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6，所述多肽还包括(CBA)(2-Nal)或(4-ClPh)(2-Nal)。
74.根据权利要求60所述的多肽，其中所述多肽选自：
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(SEQIDNO:94)；
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(SEQIDNO:95)；
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(4-ClPh)(2-Nal)(SEQIDNO:96)；以及
HRXaa14RSLXaa9TLRXaa3IQRXaa6(4-Cl-Ph)(2-Nal)(SEQIDNO:198)；
其中SEQIDNO:95和SEQIDNO:96的N末端用十六酰基-PEG4修饰。
75.根据权利要求60到74中任一项所述的多肽，其中所述α,α-二取代氨基酸为α-甲基、α-烯基氨基酸。
76.根据权利要求60到75中任一项所述的多肽，其中Xaa3、Xaa6、Xaa9和Xaa14各自独立地选自：(S)-2-(4’-戊烯基)丙氨酸、(R)-2-(4’-戊烯基)丙氨酸、(S)-2-(7’-辛烯基)丙氨酸和(R)-2-(7’-辛烯基)丙氨酸。
77.根据权利要求76所述的多肽，其中Xaa3、Xaa6、Xaa9和Xaa14各自为(S)-2-(4’-戊烯基)丙氨酸。
78.根据权利要求60到74中任一项所述的多肽，其中：
所述α,α-二取代氨基酸Xaa3中的一个α取代基是甲基，并且另一个α取代基是第一烃连接基；并且在所述α,α-二取代氨基酸Xaa6中，一个α取代基是甲基，并且另一个α取代基是所述第一烃连接基；并且
所述α,α-二取代氨基酸Xaa9中的一个α取代基是甲基，并且另一个α取代基是第二烃连接基；并且在所述α,α-二取代氨基酸Xaa14中，一个α取代基是甲基，并且另一个α取代基是所述第二烃连接基。
79.根据权利要求78所述的多肽，其中所述第一烃连接基具有以下式：
其中一个表示将所述烃连接基附接到Xaa3的α碳原子的点，并且另一个表示将所述烃连接基附接到Xaa6的α碳原子的点；并且
所述第二烃连接基具有以下式：
其中一个表示将所述第二烃连接基附接到Xaa9的α碳原子的点，并且另一个表示将所述第二烃连接基附接到Xaa14的α碳原子的点。
80.根据权利要求79所述的多肽，其中所述第一烃交联剂具有以下式：
并且
所述第二烃交联剂具有以下式：
81.一种多肽或其药学上可接受的盐，其包括以下氨基酸序列：
365
366
367
368
369
370
371
372
Xaa10
Xaa2
Xaa11
Xaa3
Xaa4
Xaa8
Xaa5
Xaa6
Xaa10和Xaa6各自独立地是α,α-二取代氨基酸；
Xaa2选自L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、NMeCha、Dcha和NptGly；
Xaa11选自R、N-甲基R、E、K、同源R、Nar和Cit；
Xaa3选自D和Nle；
Xaa4选自I、A、Nle、N甲基I、CBA和(D-I)；
Xaa8选自Q和N-甲基Q；
Xaa5选自R、A、Q、E、K、H、N-甲基R、同源R、NMeArg、Nar和Cit；并且
其中所述多肽的长度为8-30个氨基酸。
82.根据权利要求81所述的多肽，其中Xaa2是L。
83.根据权利要求81所述的多肽，其中Xaa11是R。
84.根据权利要求81所述的多肽，其中Xaa3是D。
85.根据权利要求81所述的多肽，其中Xaa4是I。
86.根据权利要求81所述的多肽，其中Xaa8是Q。
87.根据权利要求81所述的多肽，其中Xaa5是R。
88.根据权利要求81所述的多肽，其中Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5包括LRDIQR。
89.根据权利要求81到88中任一项所述的多肽，其中除了氨基酸序列Xaa10Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6，所述多肽还包括至少一个L。
90.根据权利要求81到89中任一项所述的多肽，其中除了所述氨基酸序列Xaa10Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6，所述多肽还包括至少一个(2-Nal)。
91.根据权利要求81到90中任一项所述的多肽，其中除了所述氨基酸序列Xaa10Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6，所述多肽还包括至少一个(β-Ala)。
92.根据权利要求81到91中任一项所述的多肽，其中除了所述氨基酸序列Xaa10Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6，所述多肽还包括LQ。
93.根据权利要求81到92中任一项所述的多肽，其中除了所述氨基酸序列Xaa10Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6，所述多肽还包括L(2-Nal)。
94.根据权利要求81到93中任一项所述的多肽，其中除了所述氨基酸序列Xaa10Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6，所述多肽还包括至少一个(β-Ala)。
95.根据权利要求81到94中任一项所述的多肽，其中除了所述氨基酸序列Xaa10Xaa2Xaa11Xaa3Xaa4Xaa8Xaa5Xaa6，所述多肽还包括HRERS或HRQRS。
96.根据权利要求81所述的多肽，其中所述多肽是：
LQXaa10LRDIQRXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(SEQIDNO:97)
97.根据权利要求81到96中任一项所述的多肽，其中所述α,α-二取代氨基酸为α-甲基、α-烯基氨基酸。
98.根据权利要求81到97中任一项所述的多肽，其中Xaa6和Xaa10各自独立地选自：(S)-2-(4’-戊烯基)丙氨酸、(R)-2-(4’-戊烯基)丙氨酸、(S)-2-(7’-辛烯基)丙氨酸和(R)-2-(7’-辛烯基)丙氨酸。
99.根据权利要求98所述的多肽，其中Xaa6和Xaa10各自为(S)-2-(4’-戊烯基)丙氨酸。
100.根据权利要求81到96中任一项所述的多肽，其中所述α,α-二取代氨基酸中的一个α取代基是甲基，并且所述α,α-二取代氨基酸中的另一个α取代基是烃连接基。
101.根据权利要求100所述的多肽，其中所述烃连接基具有以下式：
其中一个表示将所述烃连接基附接到Xaa6的α碳原子的点，并且另一个表示将所述烃连接基附接到Xaa10的α碳原子的点。
102.根据权利要求101所述的多肽，其中所述烃交联剂具有以下式：
103.一种多肽或其药学上可接受的盐，其包括以下氨基酸序列：
SXaa1QTXaa2RXaa3Xaa4QXaa5Xaa6Xaa7(2-Nal)(SEQIDNO:1)，
其中：
Xaa1和Xaa2各自独立地选自L、A、Cha、Cpa、CBA、(D-L)、MeL、NMeCha、Dcha和NptGly；
Xaa3和Xaa6各自独立地是α,α-二取代氨基酸；
Xaa4选自I、A、Nle、N-甲基I、CBA和(D-I)；
Xaa5选自R、A、Q、E、K、H、N-甲基R、同源R、NMeArg、Nar和Cit；并且
Xaa7选自L、A、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-甲基L、DCha、N-甲基Cha、烯丙基Gly、AC4C、A6C、Aze、N-MeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh和3,4-diClPh；
其中所述多肽的长度为13-30个氨基酸。
104.根据权利要求103所述的多肽，其中：
Xaa1和Xaa2各自独立地是L或A；
Xaa4是I或A；
Xaa5是R或A；并且
Xaa7是L、A或CBA。
105.根据权利要求103所述的多肽，其中Xaa1和Xaa2各自为L。
106.根据权利要求103所述的多肽，其中Xaa1和Xaa2各自为A。
107.根据权利要求103所述的多肽，其中Xaa1是L并且Xaa2是A。
108.根据权利要求103所述的多肽，其中Xaa1和Xaa2各自为Cha。
109.根据权利要求103所述的多肽，其中Xaa1和Xaa2各自为Cpa。
110.根据权利要求103到109中任一项所述的多肽，其中Xaa4是I并且Xaa5是R。
111.根据权利要求103到109中任一项所述的多肽，其中Xaa4是I并且Xaa5是A。
112.根据权利要求103到109中任一项所述的多肽，其中Xaa4是A并且Xaa5是R。
113.根据权利要求103到112中任一项所述的多肽，其中Xaa7选自Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-甲基L、DCha、N-甲基Cha、烯丙基Gly、AC4C、A6C、Aze、N-MeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh和3,4-diClPh。
114.根据权利要求103到112中任一项所述的多肽，其中Xaa7是L。
115.根据权利要求103到112中任一项所述的多肽，其中Xaa7是A。
116.根据权利要求103到112中任一项所述的多肽，其中Xaa7是CBA。
117.根据权利要求103所述的多肽，其中所述氨基酸序列SEQIDNO:1选自：
SLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(SEQIDNO:2)；以及
SLQTLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(SEQIDNO:3)。
118.根据权利要求103到117中任一项所述的多肽，其中所述多肽包括氨基酸序列RER。
119.根据权利要求103到117中任一项所述的多肽，其中所述多肽包括氨基酸序列QER。
120.根据权利要求103到119中任一项所述的多肽，其中所述多肽的长度为13-20个氨基酸。
121.根据权利要求103到120中任一项所述的多肽，其中除了所述氨基酸序列SEQIDNO:1，所述多肽还包括至少一个氨基酸，所述至少一个氨基酸选自：Q、L、E、H和R。
122.根据权利要求103所述的多肽，其中所述多肽选自以下多肽中的任何一个多肽：
RSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(SEQIDNO:4)；
RERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(SEQIDNO:5)；
HRERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(SEQIDNO:6)；
EHRERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(SEQIDNO:7)；
QLEHRERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(SEQIDNO:8)；
EHRERSLQTLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(SEQIDNO:9)；
QERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(SEQIDNO:10)；
HQERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(SEQIDNO:11)；
EHQERSLQTLRXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(SEQIDNO:12)；
RERSLQTLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(SEQIDNO:13)；以及
HRERSLQTLRXaa3IQRXaa6(CBA)(2-Nal)(SEQIDNO:14)。
123.根据权利要求103到122中任一项所述的多肽，其中所述α,α-二取代氨基酸为α-甲基、α-烯基氨基酸。
124.根据权利要求103到123中任一项所述的多肽，其中Xaa3和Xaa6各自独立地选自：(S)-2-(4’-戊烯基)丙氨酸、(R)-2-(4’-戊烯基)丙氨酸、(S)-2-(7’-辛烯基)丙氨酸和(R)-2-(7’-辛烯基)丙氨酸。
125.根据权利要求124所述的多肽，其中Xaa3和Xaa6各自为(S)-2-(4’-戊烯基)丙氨酸。
126.根据权利要求103到123中任一项所述的多肽，其中所述α,α-二取代氨基酸中的一个α取代基是甲基，并且所述α,α-二取代氨基酸中的另一个α取代基是烃连接基。
127.根据权利要求126所述的多肽，其中所述烃连接基具有以下式：
其中一个表示将所述烃连接基附接到Xaa3的α碳原子的点，并且另一个表示将所述烃连接基附接到Xaa6的α碳原子的点。
128.根据权利要求127所述的多肽，其中所述烃交联剂具有以下式：
129.一种多肽或其药学上可接受的盐，其包括以下氨基酸序列：
Xaa1QTXaa2RXaa3Xaa4QXaa5Xaa6Xaa7(2-Nal)(SEQIDNO:15)，
其中：
Xaa1和Xaa2各自独立地是L、A、Cha、Cpa、(D-L)、CBA、MeL、N-MeCha、Dcha和NptGly；
Xaa3和Xaa6各自独立地是α,α-二取代氨基酸；
Xaa4选自I、A、Nle、N-甲基I、CBA和(D-I)；
Xaa5选自R、A、Q、E、K、H、N-甲基R、同源R、NMeArg、Nar和Cit；并且
Xaa7选自L、A、CBA、Cha、Cpa、Phe(4-Cl)、(D-L)、α-甲基L、DCha、N-甲基Cha、烯丙基Gly、AC4C、A6C、Aze、N-MeCha、(β-tBu-Ala)、Tle、4-FPh和3,4-diClPh；其中所述多肽包括至少一个A；并且
其中所述多肽的长度为12-30个氨基酸。
130.根据权利要求129所述的多肽，其中：
Xaa1和Xaa2各自独立地是L或A；
Xaa4是I或A；
Xaa5是R或A；并且
Xaa7是L、A或CBA。
131.根据权利要求129所述的多肽，其中Xaa1、Xaa2、Xaa4、Xaa5和Xaa7中至少一个是A。
132.根据权利要求129所述的多肽，其中Xaa1和Xaa2各自为A。
133.根据权利要求129所述的多肽，其中Xaa1是L并且Xaa2是A。
134.根据权利要求129所述的多肽，其中Xaa1和Xaa2各自为L。
135.根据权利要求129到134中任一项所述的多肽，其中Xaa2和Xaa4各自为A。
136.根据权利要求129到131中任一项所述的多肽，其中Xaa2是L并且Xaa4是A。
137.根据权利要求129到131中任一项所述的多肽，其中Xaa2是L并且Xaa4是I。
138.根据权利要求129到131中任一项所述的多肽，其中Xaa2是A并且Xaa4是I。
139.根据权利要求129到131中任一项所述的多肽，其中Xaa4是I并且Xaa7是A。
140.根据权利要求129到139中任一项所述的多肽，其中Xaa5是R并且Xaa7是L。
141.根据权利要求129到139中任一项所述的多肽，其中Xaa5是R并且Xaa7是A。
142.根据权利要求129到139中任一项所述的多肽，其中Xaa5是A并且Xaa7是L。
143.根据权利要求129到139中任一项所述的多肽，其中Xaa5是R并且Xaa7是CBA。
144.根据权利要求129到139中任一项所述的多肽，其中Xaa5是A并且Xaa7是CBA。
145.根据权利要求129所述的多肽，其中所述氨基酸序列SEQIDNO:15选自：
AQTARXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(SEQIDNO:16)；
LQTARXaa3AQRXaa6L(2-Nal)(SEQIDNO:17)；
LQTLRXaa3AQRXaa6A(2-Nal)(SEQIDNO:18)；
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(SEQIDNO:19)；以及
LQTLRXaa3IQAXaa6(CBA)(2-Nal)(SEQIDNO:20)。
146.根据权利要求129到145中任一项所述的多肽，其中所述多肽包括氨基酸序列ERS。
147.根据权利要求129到146中任一项所述的多肽，其中所述多肽包括氨基酸序列(β-Ala)(β-Ala)。
148.根据权利要求129到147中任一项所述的多肽，其中所述多肽包括氨基酸序列AA。
149.根据权利要求129到148中任一项所述的多肽，其中所述多肽的长度为12-20个氨基酸。
150.根据权利要求129到149中任一项所述的多肽，其中除了所述氨基酸序列SEQIDNO:15，所述多肽还包括至少一个氨基酸，所述至少一个氨基酸选自：Q、L、E、H、R和S。
151.根据权利要求129所述的多肽，其中所述多肽选自以下多肽中的任何一个多肽：
AQTARXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(SEQIDNO:21)；
LQTARXaa3AQRXaa6L(2-Nal)(SEQIDNO:22)；
LQTLRXaa3AQRXaa6A(2-Nal)(SEQIDNO:23)；
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(SEQIDNO:24)；
LQTLRXaa3IQAXaa6(CBA)(2-Nal)(SEQIDNO:25)；
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(SEQIDNO:26)；
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)AA(SEQIDNO:27)；
HRERSLQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(SEQIDNO:28)；
HRERSLQTLRXaa3IQAXaa6(CBA)(2-Nal)(SEQIDNO:29)；
LQTARXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(SEQIDNO:75)；
LQTLRXaa3AQRXaa6L(2-Nal)(SEQIDNO:76)；以及
LQTLRXaa3IQRXaa6A(2-Nal)(SEQIDNO:77)。
152.根据权利要求129所述的多肽，其中所述多肽选自以下多肽中的任何一个多肽：
AQTARXaa3IQRXaa6L(2-Nal)(SEQIDNO:21)；
LQTARXaa3AQRXaa6L(2-Nal)(SEQIDNO:22)；
LQTLRXaa3AQRXaa6A(2-Nal)(SEQIDNO:23)；
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(SEQIDNO:24)；
LQTLRXaa3IQAXaa6(CBA)(2-Nal)(SEQIDNO:25)；
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(β-Ala)(β-Ala)(SEQIDNO:26)；
LQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)AA(SEQIDNO:27)；
HRERSLQTLRXaa3IQAXaa6L(2-Nal)(SEQIDNO:28)；以及
HRERSLQTLRXaa3IQAXaa6(CBA)(2-Nal)(SEQIDNO:29)。
153.根据权利要求129到152中任一项所述的多肽，其中所述α,α-二取代氨基酸为α-甲基、α-烯基氨基酸。
154.根据权利要求129到153中任一项所述的多肽，其中Xaa3和Xaa6各自独立地选自：(S)-2-(4’-戊烯基)丙氨酸、(R)-2-(4’-戊烯基)丙氨酸、(S)-2-(7’-辛烯...
【专利技术属性】
技术研发人员：戴维·朱，R·珀尼，Y·安吉尔，
申请(专利权)人：温特瑞克斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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