多功能免疫细胞疗法制造技术

本文提供基于多功能嵌合抗原受体(CAR)的组合物及其在将免疫响应定向到靶细胞的用途。所述组合物具有包括治疗过度增殖性病症诸如癌症的用途。所提供的方法通常包括与衔接子组合使用CAR细胞。所述衔接子赋予体外和体内调节、改变和/或重定向CAR细胞介导的免疫响应的能力。在一些实施方案中，所述CAR细胞包含降低或消除所靶向的抗原决定簇的表达的遗传修饰。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多功能免疫细胞疗法
技术介绍
遗传修饰的T细胞的过继转移是快速发展的创新的癌症治疗。嵌合抗原受体(CAR)工程化的T细胞是具有提供持续的功能性免疫的能力的可再生药物。已经证明了CD19CART在一系列血液癌症中的临床功效，并且已经报道了其他遗传修饰的CART在实体瘤中的令人鼓舞的早期临床数据。然而，在CAR技术能够更充分地实现其实质性潜力之前，必然遇到重大挑战。由于CART细胞不能解决抗原逃逸和癌症或肿瘤表型中的固有异质性，当前使用CART细胞的临床试验在一年或更短的时间内观察到高复发发生率。此外，当前的CAR技术不能适应癌症或肿瘤表型的此类变化。例如，在实体瘤中，由于肿瘤靶异质性和不能重编程CART细胞以识别随时间推移而表达的扩增组的抗原靶，当前CAR技术表现出有限的功效。除了改善临床响应的持久性和可持续性之外，使用当前基于CAR细胞的技术的其他关键障碍包括产生CART细胞所需的时间以及CAR细胞用于除白血病以外的癌症的次优特异性、功效和安全性。因此，需要基于CAR细胞的技术，其提供同时和/或相继的靶多特异性和体内调节、改变或重定向CAR细胞介导的免疫响应的能力。骨髓移植(BMT)和造血干细胞移植(HSCT)有希望矫治任何血液或免疫疾病。Czechowicz等,Blood128(22):493(2016)。尽管它们具有巨大的潜力，但是BMT和HSCT的临床使用仍然相当有限，部分是由于与使患者为移植和随后的供体HSC植入做准备的当前高剂量化疗/放疗调理方案相关联的严重安全性和毒性风险。患者经历的最常见的毒性包括中性粒细胞减少、感染、贫血、粘膜炎、不育、器官损伤(特别是骨髓腔室中的器官损伤)以及继发性恶性肿瘤。完全消除这些毒性调理方案将显著改善BMT和HSCT的安全性概况，并扩大潜在的应用，以包括更多的非恶性血液病症、多种自身免疫病症，以及促进实体器官移植。因此，需要开发改善的调理方案，其限制或消除与当前高剂量化疗/放疗相关联的毒性，同时还有效地治疗潜在的疾病状态。
技术实现思路
本文提供基于多功能嵌合抗原受体(CAR)的组合物及其在将免疫响应定向到靶细胞方面的用途。所述组合物具有包括治疗过度增殖性病症诸如癌症的用途。所提供的方法通常包括与衔接子组合使用CAR细胞。所述衔接子赋予体外和体内调节、改变和/或重定向CAR细胞介导的免疫响应的能力。本公开涉及组合物，其包含：(a)表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞，其中所述CAR包含抗原决定簇结合结构域(ADBD)，和(b)可溶性蛋白(“衔接子”)，其包含(i)抗原决定簇(AD)和(ii)ADBD。本公开还提供用本文提供的组合物杀伤靶细胞的方法，其包括本文提供的组合物的治疗性应用。在一些实施方案中，本公开提供一种组合物，其包含：(a)表达CAR的细胞，其中所述CAR包含(i)结合靶细胞上的第一AD的ADBD，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；和(b)衔接子，所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合所述靶细胞上的第二AD的ADBD。在一些实施方案中，本公开提供一种组合物，其包含：(a)表达CAR的细胞，其中所述CAR包含(i)结合靶细胞上的第一AD的ADBD，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；和(b)衔接子，所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合第二靶细胞上的第二AD的ADBD。在一些实施方案中，本公开提供一种组合物，其包含：(a)表达CAR的细胞，其中所述CAR包含(i)ADBD，其是结合第一AD的替代支架结合结构域(ASBD)，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；和(b)衔接子，所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合靶细胞上的第二AD的ADBD。在一些实施方案中，本公开提供一种组合物，其包含：(a)表达CAR的细胞，其中所述CAR包含(i)结合第一AD的ADBD，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；和(b)衔接子，所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)ADBD，所述ADBD包含结合靶细胞上的第二AD的ASBD。在一些实施方案中，本公开提供一种组合物，其包含：(a)表达CAR的细胞，其中所述CAR包含(i)结合第一AD的ADBD，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；和(b)衔接子，所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合靶细胞上的第二AD的D结构域。在一些实施方案中，本公开提供一种组合物，其包含：(a)表达CAR的细胞，其中所述CAR包含(i)结合第一AD的D结构域，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；和(b)衔接子，所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合靶细胞上的第二AD的ADBD。在一些实施方案中，本公开提供一种组合物，其包含：(a)表达CAR的细胞，其中所述CAR包含(i)结合第一AD的第一D结构域，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；和(b)衔接子，所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合靶细胞上的第二AD的第二D结构域。在一些实施方案中，本公开提供一种杀伤靶细胞的方法，其包括使包含靶细胞的组合物与衔接子接触，其中(a)包含所述靶细胞的所述组合物还包含表达CAR的细胞，其中所述CAR包含(i)结合所述靶细胞上的第一AD的ADBD，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且(b)所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合所述靶细胞上的第二AD的ADBD。在一些实施方案中，本公开提供一种杀伤一种或多种靶细胞的方法，其包括使包含第一靶细胞的组合物与衔接子接触，其中(a)包含所述靶细胞的所述组合物还包含表达CAR的细胞，其中所述CAR包含(i)结合所述第一靶细胞上的第一AD的ADBD，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且(b)所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合第二靶细胞上的第二AD的ADBD。在一些实施方案中，本公开提供一种杀伤靶细胞的方法，其包括使包含靶细胞的组合物与衔接子接触，其中(a)包含所述靶细胞的所述组合物还包含表达CAR的细胞，其中所述CAR包含(i)ADBD，其是结合第一AD的ASBD，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且(b)所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合所述靶细胞上的第二AD的ADBD。在一些实施方案中，本公开提供一种杀伤靶细胞的方法，其包括使包含靶细胞的组合物与衔接子接触，其中(a)包含所述靶细胞的所述组合物还包含表达CAR的细胞，其中所述CAR包含(i)结合第一AD的ADBD，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且(b)所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)ADBD，其是结合所述靶细胞上的第二AD的ASBD。在一些实施方案中，本公开提供一种杀伤靶细胞的方法，其包括使包含靶细胞的组合物与表达CAR的细胞接触，其中(a)第一AD存在于所述靶细胞上；(b)包含所述第一靶细胞的所述组合物还包含衔接子，所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合所述靶细胞上的第二AD的ADBD；并且(c)所述CAR包含(i)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种适用于疗法的组合物，其包含表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞和衔接子，其中/n(a)所述CAR包含(i)结合至第一抗原决定簇(AD)的D结构域，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合至靶细胞上的第二AD的ADBD，其中所述第一AD是AFP p26、AFP、CD123、BCMA或CS1，并且其中所述第二AD是CS1、BCMA、CD19、CD22、CD45、CD123、HER2、TACI、BAFFR或PDL1；/n(b)所述CAR包含(i)结合至靶细胞上的第一抗原决定簇(AD)的抗原决定簇结合结构域(ADBD)，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合至所述靶细胞上的第二AD的ADBD；/n(c)所述CAR包含(i)结合至靶细胞上的第一抗原决定簇(AD)的抗原决定簇结合结构域(ADBD)，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合至第二靶细胞上的第二AD的ADBD；/n(d)所述CAR包含(i)抗原决定簇结合结构域(ADBD)，其是结合至第一抗原决定簇(AD)的替代支架结合结构域(ASBD)，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合至靶细胞上的第二AD的ADBD；/n(e)所述CAR包含(i)结合至第一抗原决定簇(AD)的抗原决定簇结合结构域(ADBD)，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)ADBD，其包含结合至靶细胞上的第二AD的ASBD；/n(f)所述CAR包含(i)结合至第一抗原决定簇(AD)的抗原决定簇结合结构域(ADBD)，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合至靶细胞上的第二AD的D结构域；/n(g)所述CAR包含(i)结合至第一抗原决定簇(AD)的D结构域，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合至靶细胞上的第二AD的ADBD；或者/n(h)所述CAR包含(i)结合至第一抗原决定簇(AD)的第一D结构域，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合至靶细胞上的第二AD的第二D结构域。/n...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171114 US 62/585,770;20180810 US 62/717,1651.一种适用于疗法的组合物，其包含表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞和衔接子，其中
(a)所述CAR包含(i)结合至第一抗原决定簇(AD)的D结构域，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合至靶细胞上的第二AD的ADBD，其中所述第一AD是AFPp26、AFP、CD123、BCMA或CS1，并且其中所述第二AD是CS1、BCMA、CD19、CD22、CD45、CD123、HER2、TACI、BAFFR或PDL1；
(b)所述CAR包含(i)结合至靶细胞上的第一抗原决定簇(AD)的抗原决定簇结合结构域(ADBD)，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合至所述靶细胞上的第二AD的ADBD；
(c)所述CAR包含(i)结合至靶细胞上的第一抗原决定簇(AD)的抗原决定簇结合结构域(ADBD)，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合至第二靶细胞上的第二AD的ADBD；
(d)所述CAR包含(i)抗原决定簇结合结构域(ADBD)，其是结合至第一抗原决定簇(AD)的替代支架结合结构域(ASBD)，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合至靶细胞上的第二AD的ADBD；
(e)所述CAR包含(i)结合至第一抗原决定簇(AD)的抗原决定簇结合结构域(ADBD)，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)ADBD，其包含结合至靶细胞上的第二AD的ASBD；
(f)所述CAR包含(i)结合至第一抗原决定簇(AD)的抗原决定簇结合结构域(ADBD)，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合至靶细胞上的第二AD的D结构域；
(g)所述CAR包含(i)结合至第一抗原决定簇(AD)的D结构域，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合至靶细胞上的第二AD的ADBD；或者
(h)所述CAR包含(i)结合至第一抗原决定簇(AD)的第一D结构域，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合至靶细胞上的第二AD的第二D结构域。


2.如权利要求1所述的组合物，其中所述CAR的特征在于以下一项或多项：
(a)所述CAR包含单链可变片段(scFv)ADBD；
(b)所述CAR包含替代支架结合结构域(ASBD)ADBD；
(c)所述CAR包含D结构域，并且任选地，其中所述CAR包含选自以下组的序列：SEQIDNO:17-26和27或SEQIDNO:44-1078和1079；
(d)所述CAR包含2个ADBD；
(e)所述CAR包含ASBD和scFv；
(f)所述CAR包含D结构域和scFv；
(g)所述CAR包含2个ASBD；
(h)所述CAR包含2个D结构域；
(i)所述CAR胞内结构域是信号传导结构域；
(j)所述CAR胞内结构域包含主要信号传导结构域；
(k)所述CAR胞内结构域包含CD3ζ主要信号传导结构域；
(l)所述CAR胞内结构域还包含共刺激信号传导结构域；
(m)所述CAR胞内结构域包含选自以下的共刺激信号传导结构域：CD28、41BB、CD27和CD134；
(n)所述CAR胞内结构域包含41BB共刺激信号传导结构域；
(o)所述CAR结合至选自以下的抗原：CD19、CD22、CD123、BCMA、CS1、HER2、TACI、BAFFR和PDL1；
(p)所述CAR结合至BCMA，并且任选地，其中所述CAR包含选自以下组的序列：SEQIDNO:SEQIDNO:44-338和339；
(q)所述CAR结合至CD123，并且任选地，其中所述CAR包含选自以下组的序列：SEQIDNO:340-77和773；
(r)所述CAR结合至CD19，并且任选地，其中所述CAR包含选自以下组的序列：SEQIDNO:1030-1058和1059；
(s)所述CAR结合至CD22，并且任选地，其中所述CAR包含选自以下组的序列：SEQIDNO:1060-1068和1069；
(t)所述CAR结合至CS1，并且任选地，其中所述CAR包含选自以下组的序列：SEQIDNO:780-794和795；
(u)所述CAR结合至HER2，并且任选地，其中所述CAR包含选自以下组的序列：SEQIDNO:800-839和840；
(v)所述CAR结合至TACI或BAFFR；
(w)所述CAR结合至PDL1，并且任选地，其中所述CAR包含选自以下组的序列：SEQIDNO:1010-1016、1074-1078和1079；
(x)所述CAR结合至AFPp26，并且任选地，其中所述CAR包含选自以下组的序列：SEQIDNO:841-983和984；
(y)所述CAR包含2个结合至单独靶的ADBD；
(z)所述CAR结合至CD19和CD123；
(aa)所述CAR结合至BCMA和CS1；
(bb)所述CAR结合至CD22和CD123；
(cc)所述CAR结合至PDL1和CD123；
(dd)所述CAR包含结合至CD19的第一ASBD和结合至CD123的第二ASBD；
(ee)所述CAR包含结合至CD19的第一D结构域和结合至CD123的第二D结构域；
(ff)所述CAR包含结合至CD19的D结构域和结合至CD123的scFv；
(gg)所述CAR包含结合至BCMA的第一ASBD和结合至CS1的第二ASBD；
(hh)所述CAR包含结合至BCMA的第一D结构域和结合至CS1的第二D结构域；
(ii)所述CAR包含结合至CS1的D结构域和结合至BCMA的scFv；
(jj)所述CAR包含结合至BCMA的D结构域和结合至CS1的scFv；
(kk)所述CAR包含结合至CD22的第一ASBD和结合至CD123的第二ASBD；
(ll)所述CAR包含结合至CD22的第一D结构域和结合至CD123的第二D结构域；
(mm)所述CAR包含结合至CD22的D结构域和结合至CD123的scFv；
(nn)所述CAR包含结合至PDL1的第一ASBD和结合至CD123的第二ASBD；
(oo)所述CAR包含结合至PDL1的第一D结构域和结合至CD123的第二D结构域；
(pp)所述CAR包含结合至PDL1的D结构域和结合至CD123的scFv；以及
(qq)所述CAR包含结合至CD19的ASBD和结合至CD123的scFv。


3.如权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述衔接子的特征在于以下一项或多项：
(a)所述衔接子包含是AFPp26或AFP的表位的AD，并且任选地包含SEQIDNO:16或1117-1123的氨基酸残基；
(b)所述衔接子包含肿瘤抗原的AD，其中任选地所述肿瘤抗原选自以下组：BCMA、CD123、CD19、CD22、CS1、HER2、TACI、BAFFR和PDL1；
(c)所述衔接子包含是scFv的ADBD；
(d)所述衔接子包含是ASBD的ADBD；
(e)所述衔接子包含D结构域，并且任选地，其中所述衔接子包含选自以下组的序列：SEQIDNO:17-26和27或SEQIDNO:44-1078和1079；
(f)所述衔接子包含两个ADBD；其中任选地，所述两个ADBD(i)相同，(ii)结合至相同的抗原决定簇，(iii)结合至相同抗原的不同AD，或(iv)结合至相同细胞上的不同抗原，或(v)结合至不同细胞上的不同抗原；
(g)所述衔接子包含两个ASBD；
(h)所述衔接子包含两个D结构域，并且任选地，其中所述衔接子包含选自以下组的氨基酸序列：SEQIDNO:44-1079；
(i)所述衔接子包含是scFv的ADBD和是ASBD的ADBD；
(j)所述衔接子包含是scFv的ADBD和是D结构域的ADBD；
(k)所述衔接子包含结合至选自以下的成员的ADBD：BCMA、CD123、CD19、CD22、CS1、HER2、TACI、BAFFR和PDL1；
(l)所述衔接子包含结合至BCMA的ADBD，并且任选地，其中所述ADBD包含选自以下组的序列：SEQIDNO:44-338和339；
(m)所述衔接子包含结合至CS1的ADBD，并且任选地，其中所述ADBD包含选自以下组的序列：SEQIDNO:780-794和795；
(n)所述衔接子包含结合至HER2的ADBD，并且任选地，其中所述ADBD包含选自以下组的序列：SEQIDNO:800-839和840；
(o)所述衔接子包含结合至CD123的ADBD，并且任选地，其中所述ADBD包含选自以下组的序列：SEQIDNO:340-772和773；
(p)所述衔接子包含结合至CD19的ADBD，并且任选地，其中所述ADBD包含选自以下组的序列：SEQIDNO:1030-1058和1059；
(q)所述衔接子包含结合至CD22的ADBD，并且任选地，其中所述ADBD包含选自以下组的序列：SEQIDNO:1060-1068和1069；
(r)所述衔接子包含结合至TACI的ADBD；
(s)所述衔接子包含结合至BAFFR的ADBD；
(t)所述衔接子包含结合至PDL1的ADBD，并且任选地，其中所述ADBD包含选自以下组的序列：SEQIDNO:1010-1016、1074-1078和1079；
(u)所述衔接子是双特异性的；
(v)所述衔接子包含结合至CD19的ADBD和结合至CD123的ADBD；
(w)所述衔接子包含结合至BCMA的ADBD和结合至CS1的ADBD；
(x)所述衔接子包含结合至CD22的ADBD和结合至CD123的ADBD；以及
(y)所述衔接子包含结合至PDL1的ADBD和结合至CD123的ADBD。


4.如权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中
(a)所述靶细胞是肿瘤细胞；
(b)所述靶细胞是选自以下的肿瘤细胞：急性白血病、慢性白血病、真性红细胞增多症、淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、骨髓增生异常综合征、毛细胞白血病和骨髓增生异常；
(c)所述靶细胞是多发性骨髓瘤；
(d)至少一种靶细胞是肿瘤细胞，任选地，其中所述肿瘤细胞选自：急性白血病、慢性白血病、真性红细胞增多症、淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、骨髓增生异常综合征、毛细胞白血病和骨髓增生异常；
(e)所述第一靶细胞和所述第二靶细胞是肿瘤细胞，任选地，其中所述肿瘤细胞选自：急性白血病、慢性白血病、真性红细胞增多症、淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、骨髓增生异常综合征、毛细胞白血病和骨髓增生异常；
(f)所述第一靶细胞和所述第二靶细胞是相同类型的肿瘤细胞，任选地，其中所述肿瘤细胞选自：急性白血病、慢性白血病、真性红细胞增多症、淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、骨髓增生异常综合征、毛细胞白血病和骨髓增生异常；
(g)所述第一靶细胞和所述第二靶细胞是不同类型的肿瘤细胞，任选地，其中所述肿瘤细胞选自：急性白血病、慢性白血病、真性红细胞增多症、淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、骨髓增生异常综合征、毛细胞白血病和骨髓增生异常；
(h)所述靶细胞是选自以下的癌细胞：乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠癌和肺癌；并且/或者
(i)所述靶细胞是乳腺癌或卵巢癌。


5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，
(a)其中表达所述CAR的细胞是免疫效应细胞；
(b)其中表达所述CAR的细胞是T细胞；或者
(c)其中表达所述CAR的细胞是NK细胞。


6.一种杀伤靶细胞的方法，其包括使所述靶细胞与如权利要求1-5中任一项所述的组合物接触。


7.一种杀伤靶细胞，递送免疫响应到靶细胞，治疗增殖性病症、癌症、自身免疫疾病、感染或同种异体移植排斥，或治疗血液癌症的方法，其包括
(a)使包含靶细胞的组合物与衔接子接触，其中
(1)包含所述靶细胞的所述组合物还包含表达CAR的细胞，其中所述CAR包含(i)结合至所述靶细胞上的第一AD的抗原决定簇结合结构域(ADBD)，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且
(2)所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合至所述靶细胞上的第二AD的ADBD；
(b)使包含第一靶细胞的组合物与衔接子接触，其中
(1)包含所述靶细胞的所述组合物还包含表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞，其中所述CAR包含(i)结合至所述第一靶细胞上的第一AD的抗原决定簇结合结构域(ADBD)，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且
(2)所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合至第二靶细胞上的第二AD的ADBD；
(c)使包含靶细胞的组合物与衔接子接触，其中
(1)包含所述靶细胞的所述组合物还包含表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞，其中所述CAR包含(i)作为结合第一至AD的ASBD的抗原决定簇结合结构域(ADBD)，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且
(2)所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合至所述靶细胞上的第二AD的ADBD；
(d)使包含靶细胞的组合物与衔接子接触，其中
(1)包含所述靶细胞的所述组合物还包含表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞，其中所述CAR包含(i)结合至第一AD的抗原决定簇结合结构域(ADBD)，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且
(2)所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)ADBD，其是结合至所述靶细胞上的第二AD的ASBD；
(e)使包含靶细胞的组合物与表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞接触，其中
(1)第一抗原决定簇(AD)存在于所述靶细胞上；
(2)包含所述第一靶细胞的所述组合物还包含衔接子，所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合至所述靶细胞上的第二AD的抗原决定簇结合结构域(ADBD)；并且
(3)所述CAR包含(i)结合至所述靶细胞或所述衔接子上的所述第一AD的ADBD，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；
(f)使包含靶细胞的组合物与表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞接触，其中
(1)第一AD存在于第一靶细胞上；
(2)包含所述第一靶细胞的所述组合物还包含第二靶细胞和衔接子，所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合至第二靶细胞上的第二AD的抗原决定簇结合结构域(ADBD)；并且
(3)所述CAR包含(i)结合至所述第一靶细胞或所述衔接子上的所述第一AD的ADBD，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；
(g)使包含靶细胞的组合物与表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞接触，其中
(1)第一抗原决定簇(AD)存在于所述靶细胞上；
(2)包含所述靶细胞的所述组合物还包含衔接子，所述衔接子包含(i)结合至所述靶细胞上的所述第一AD的抗原决定簇结合结构域(ADBD)和(ii)第二AD；并且
(3)所述CAR包含(i)ADBD，其是结合至所述第二AD的ASBD，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；或者
(h)使包含靶细胞的组合物与表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞接触，其中
(1)第一抗原决定簇(AD)存在于所述靶细胞上；
(2)包含所述靶细胞的所述组合物还包含衔接子，所述衔接子包含(i)抗原决定簇结合结构域(ADBD)，其是结合至所述靶细胞上的所述第一AD的ASBD，和(ii)第二AD；并且
(3)所述CAR包含(i)结合至所述第二AD的ADBD，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域。


8.一种在患者中杀伤靶细胞，重定向靶细胞杀伤，递送免疫响应到靶细胞，定向免疫响应到靶细胞，治疗增殖性病症、癌症、自身免疫疾病、感染或同种异体移植排斥，重定向增殖性病症、癌症、自身免疫疾病、感染或同种异体移植排斥的治疗，定向增殖性病症、癌症、自身免疫疾病、感染或同种异体移植排斥的治疗，治疗血液癌症，重定向血液癌症的治疗，或定向血液癌症的治疗的方法，其包括
(a)向所述患者施用衔接子，其中
(1)所述患者已经用表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞治疗，其中所述CAR包含(i)结合至所述靶细胞上的第一抗原决定簇(AD)的抗原决定簇结合结构域(ADBD)，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且
(2)所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合至所述靶细胞上的第二AD的ADBD；
(b)向所述患者施用衔接子，其中
(1)所述患者已经用表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞治疗，其中所述CAR包含(i)结合至第一靶细胞上的第一抗原决定簇(AD)的抗原决定簇结合结构域(ADBD)，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且
(2)所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合至第二靶细胞上的第二AD的ADBD；
(c)向所述患者施用衔接子，其中
(1)所述患者已经用表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞治疗，其中所述CAR包含(i)抗原决定簇结合结构域(ADBD)，其是结合至第一抗原决定簇(AD)的ASBD，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且
(2)所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合至所述靶细胞上的第二AD的ADBD；
(d)向所述患者施用衔接子，其中
(1)所述患者已经用表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞治疗，其中所述CAR包含(i)结合至第一抗原决定簇(AD)的抗原决定簇结合结构域(ADBD)，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且
(2)所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)ADBD，其是结合至所述靶细胞上的第二AD的ASBD；
(e)向所述患者施用表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞，其中
(1)第一抗原决定簇(AD)和第二AD存在于所述靶细胞上；
(2)所述患者已经用衔接子治疗，所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合至所述靶细胞上的所述第二AD的抗原决定簇结合结构域(ADBD)；并且
(3)所述CAR包含(i)结合至所述靶细胞或所述衔接子上的所述第一AD的ADBD，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；
(f)向所述患者施用表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞，其中
(1)所述患者已经用衔接子治疗，所述衔接子包含(i)第一抗原决定簇(AD)和(ii)结合至所述靶细胞上的第二AD的抗原决定簇结合结构域(ADBD)；并且
(2)所述CAR包含(i)结合至所述衔接子上的所述第一AD的ADBD，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；
(g)向所述患者施用表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞，其中
(1)第一抗原决定簇(AD)存在于所述靶细胞上；
(2)所述患者已经用衔接子治疗，所述衔接子包含(i)结合至所述靶细胞上的所述第一AD的抗原决定簇结合结构域(ADBD)和(ii)第二AD；并且
(3)所述CAR包含(i)ADBD，其是结合至所述第二AD的ASBD，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；
(h)向所述患者施用表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞，其中
(1)第一抗原决定簇(AD)存在于所述靶细胞上；
(2)所述患者已经用衔接子治疗，所述衔接子包含(i)抗原决定簇结合结构域(ADBD)，其是结合至所述靶细胞上的所述第一AD的ASBD，和(ii)第二AD；并且
(3)所述CAR包含(i)结合至所述第二AD的ADBD，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；
(i)向所述患者施用衔接子，其中
(1)所述患者已经用表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞治疗，其中所述CAR包含(i)结合至所述靶细胞上的第一抗原决定簇(AD)的抗原决定簇结合结构域(ADBD)，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且
(2)所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合至所述靶细胞上的第二AD的ADBD；
(j)向所述患者施用衔接子，其中
(1)所述患者已经用表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞治疗，其中所述CAR包含(i)结合至第一靶细胞上的第一抗原决定簇(AD)的抗原决定簇结合结构域(ADBD)，(ii)跨膜结构域，和(iii)胞内结构域；并且
(2)所述衔接子包含(i)所述第一AD和(ii)结合至第二靶细胞上的第二AD的ADBD；...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·M·海伯特，J·S·斯威斯，D·W·拉夫勒尔，
申请(专利权)人：阿奇利克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US