靶向PRAME的癌症疫苗和其用途制造技术

本文公开包含一个或多个编码突变型共有PRAME抗原的核酸序列的核酸分子。公开包含一个或多个编码突变型共有PRAME抗原的核酸序列的载体、组合物以及疫苗。公开治疗患有表达PRAME的肿瘤的个体的方法，和预防表达PRAME的肿瘤的方法。公开突变型共有PRAME抗原。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向PRAME的癌症疫苗和其用途相关申请的交叉引用本申请要求2017年12月13日提交的美国临时专利申请第62/598,290号的优先权和权益，所述美国临时专利申请的公开内容以全文引用的方式并入本文中。序列表本申请含有序列表，所述序列表已以ASCII格式以电子方式提交并且以全文引用的方式并入本文中。所述ASCII副本创建于2018年12月12日，命名为104409_000445_sequence_listing.txt并且大小为7,231个字节。
本专利技术涉及黑色素瘤优先表达抗原(PreferentiallyExpressedAntigeninMelanoma；PRAME)及编码其的核酸分子。本专利技术还涉及包括此类PRAME免疫原和/或核酸分子的疫苗。本专利技术进一步涉及使用疫苗来诱导免疫反应和预防和/或治疗患有表达PRAME的癌细胞和肿瘤的个体的方法。
技术介绍
癌症是世界范围内的主要死因之一，并且在美国是第二大最常见的死因，死亡的人中几乎每四个就有一个是死于癌症。癌症疫苗市场正在快速增长。有效的肿瘤疫苗可以适用于预防肿瘤生长和/或可以适用作晚期癌症患者的更有效、毒性更小的标准疗法替代方案。与癌症相关的抗原是PRAME，并且因此，抗肿瘤疫苗的靶标是PRAME。PRAME最初被鉴别为编码人类黑色素瘤中HLA-A24限制性抗原肽的基因，触发自身细胞毒性T细胞药用免疫反应。人类PRAME基因位于22号染色体(HSA22)上，编码具有七个富亮氨酸(LXXLL)基元的蛋白质，PRAME通过所述基元干扰视黄酸受体(RAR)路径，并且引起对RA诱导的分化、生长停滞和细胞凋亡的抑制(Epping,M.T.等人《人类肿瘤抗原PRAME是视黄酸受体信号传导的显性阻遏子(ThehumantumorantigenPRAMEisadominantrepressorofretinoicacidreceptorsignaling)》.《细胞(Cell)》122,835-847,doi:10.1016/j.cell.2005.07.003(2005))。通过这种方式，PRAME充当信号传导路径的转录阻遏子，并且PRAME过表达导致肿瘤形成。因为PRAME在除睾丸以外的几乎所有正常成人组织中低表达或缺乏表达，所以其被视为癌症睾丸抗原(CTA)。除黑色素瘤以外，PRAME在多种其它人类恶性疾病中过表达，包括急性和慢性白血病、多发性骨髓瘤、成神经管细胞瘤、肉瘤、头颈癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、肾癌以及卵巢癌。在一项卵巢癌研究中，在100％的手术样品(n＝27)中鉴别出PRAME表达(Brenne,K.,Nymoen,D.A.,Reich,R.和Davidson,B.《黑色素瘤优先表达抗原(PRAME)是用于区分浆液性癌与恶性间皮瘤的新颖标记物(PRAME(preferentiallyexpressedantigenofmelanoma)isanovelmarkerfordifferentiatingserouscarcinomafrommalignantmesothelioma)》.《美国临床病理学杂志(Americanjournalofclinicalpathology)》137,240-247,doi:10.1309/AJCPGA95KVSAUDMF(2012))。癌症的预防、诊断以及治疗可以采取许多不同形式。预防可以包括筛查易感因素(pre-disposingfactor)(例如，特定遗传变异体)、改变行为(例如，吸烟、饮食以及身体活动量)以及接种抗病毒(例如，人类乳头瘤病毒、乙型肝炎病毒)疫苗。治疗可以包括化疗、放疗以及手术去除肿瘤或癌组织。尽管有大量预防和治疗方法可供使用，但此类方法通常在有效预防和/或治疗癌症方面取得有限成功。用于治疗和预防癌症的疫苗受到关注。然而，靶向肿瘤细胞抗原的现有疫苗受到体内不良抗原表达的限制。因此，所属领域中仍需要用于预防和/或治疗癌症和降低罹患癌症的个体的死亡率的安全且有效的疫苗和其使用方法。
技术实现思路
本公开涉及包含SEQIDNO:1的核酸分子和编码SEQIDNO:2中所列的氨基酸序列的核酸分子。在一些实施例中，核酸分子包含SEQIDNO:1中所列的核酸序列。在另外的实施例中，核酸分子包含SEQIDNO:1的核苷酸55到1584中所列的核酸序列。在又另外的实施例中，核酸分子包含编码SEQIDNO:2中所列的氨基酸序列的核酸序列。在另外的实施例中，核酸分子包含编码如SEQIDNO:2的氨基酸残基19到526中所列的氨基酸序列的核酸序列。在又另外的实施例中，载体包含根据权利要求1所述的核酸分子。在又另外的实施例中，核酸分子编码PRAME抗原。在一些实施例中，所编码的PRAME抗原包含SEQIDNO:2的氨基酸残基19到526中所列的氨基酸序列。在一些实施例中，所编码的PRAME抗原包含SEQIDNO:2。本文所描述的核酸分子可以并入到载体，如质粒或病毒载体中。在一些实施例中，载体包含SEQIDNO:1中所列的核酸序列。在某些实施例中，载体包含SEQIDNO:1的核苷酸55到1584中所列的核酸序列。在另外的实施例中，载体包含编码SEQIDNO:2中所列的氨基酸序列的核酸序列。在又另外的实施例中，载体包含编码如SEQIDNO:2的氨基酸残基19到526中所列的氨基酸序列的核酸序列。在某些实施例中，载体包含根据权利要求1所述的核酸分子。在一些实施例中，本文所描述的核酸可操作地连接到调控元件。在一些实施例中，调控元件是启动子和/或聚腺苷酸化信号。在另外的实施例中，启动子是人类巨细胞病毒即刻早期启动子(hCMV启动子)。在又另外的实施例中，聚腺苷酸化信号是牛生长激素聚腺苷酸化信号(bGHpolyA)。本文进一步提供PRAME抗原蛋白，其包含SEQIDNO:2的氨基酸残基19到526中所列的氨基酸序列。在一些实施例中，PRAME抗原包含SEQIDNO:2。还提供包含PRAME抗原的疫苗，其中抗原包含SEQIDNO:2的氨基酸残基19到526中所列的氨基酸序列。在一些实施例中，PRAME抗原包含SEQIDNO:2。在一些实施例中，PRAME抗原由SEQIDNO:1的核苷酸55到1584编码。在一些实施例中，PRAME抗原由包含SEQIDNO:1的核酸分子编码。本文还提供包含编码所公开的PRAME抗原的核酸分子的疫苗。在一些实施例中，所编码的PRAME抗原包含SEQIDNO:2的氨基酸残基19到526中所列的氨基酸序列。在一些实施例中，所编码的PRAME抗原包含SEQIDNO:2。在一些实施例中，PRAME抗原由SEQIDNO:1的核苷酸55到1584编码。在一些实施例中，PRAME抗原由包含SEQIDNO:1的核酸分子编码。在一些实施例中，核酸分子并入到载体，包括(但不限于)质粒或病毒载体中。所公开的疫苗可以进一步包含医药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，疫苗可以进一步包含佐剂。在某些实施例中，佐剂是IL-12、IL-15、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种核酸分子，其包含SEQ ID NO:1中所列的核酸序列。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171213 US 62/598,2901.一种核酸分子，其包含SEQIDNO:1中所列的核酸序列。


2.一种核酸分子，其包含SEQIDNO:1的核苷酸55到1584中所列的核酸序列。


3.一种核酸分子，其包含编码SEQIDNO:2中所列的氨基酸序列的核酸序列。


4.一种核酸分子，其包含编码如SEQIDNO:2的氨基酸残基19到526中所列的氨基酸序列的核酸序列。


5.一种载体，其包含根据权利要求1至4中任一项所述的核酸分子。


6.根据权利要求5所述的载体，其中所述载体是质粒或病毒载体。


7.一种组合物，其包含根据权利要求1至4中任一项所述的核酸分子。


8.一种组合物，其包含根据权利要求5或6所述的载体。


9.一种蛋白质，其包含SEQIDNO:2中所列的氨基酸序列。


10.一种蛋白质，其包含SEQIDNO:2的氨基酸残基19到526中所列的氨基酸序列。


11.一种疫苗，其包含根据权利要求1至4中任一项所述的核酸分子或根据权利要求5或6所述的载体。


12.一种疫苗，其包含编码抗原的核酸分子，其中所述抗原包含SEQIDNO:2的氨基酸序列。


13.一种疫苗，其包含编码抗原的核酸分子，其中所述抗原包含SEQIDNO:2的氨基酸残基19到526中所列的氨基酸序列。


14.根据权利要求11至13中任一项所述的疫苗，其中所述核酸分子包含SEQIDNO:1中所列的核酸序列，或SEQIDNO:1的核苷酸55到1584中所列的序列。


15.根据权利要求11至14中任一项所述的疫苗，其进一步包含医药学上可接受的赋形剂。


16.根据权利要求11至15中任一项所述的疫苗，其进一步包含佐剂。


17.根据权利要求16所述的疫苗，其中所述佐剂是IL-12、IL-15、IL-28或RANTES。


18.一种治疗个体的方法，所述个体具有特征为异常PRAME表达的细胞，所述方法包含施用治疗有效量的根据权利要求11至17中任一项所述的疫苗。


19.一种治疗个体的癌症的方法，所述方法包含向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求11至17中任一项所述的疫苗。


20.根据权利要求19所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：严健，安娜·斯莱格，布拉德利·加曼，尼尔·库奇，
申请(专利权)人：艾诺奥医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US