白细胞介素-18变体和使用方法技术

本发明专利技术提供用于在治疗和非治疗性应用中使用的包含IL‑18活性的活化剂的组合物和方法。即使在存在抑制分子如IL‑18BP的情况下，该活化剂仍提供IL‑18信号传导活性。

IL-18 variants and Application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】白细胞介素-18变体和使用方法交叉引用本申请要求2017年9月6日提交的美国临时专利申请No.62/554,605和2018年4月3日提交的美国临时专利申请No.62/652,279的权益，前述申请的每一个均通过引用以其整体并入本文。
技术介绍
白细胞介素-18(IL-18)是一种促炎性细胞因子，其可以刺激T细胞、NK细胞和骨髓细胞。由于IL-18具有刺激抗肿瘤免疫细胞的能力，因此已被提议作为治疗癌症的免疫治疗剂。但是，IL-18的临床疗效有限。因此，需要提供有效的IL-18信号传导活性以治疗和预防癌症以及其他疾病和病症的组合物和方法。本专利技术解决了这种未满足的需求。
技术实现思路
在一个方面，本公开涉及一种组合物，其包含IL-18变体多肽。在一些实施方式中，IL-18变体多肽特异性结合至IL-18受体(IL-18R)并且其中IL-18变体多肽表现出与IL-18结合蛋白(IL-18BP)的结合大幅降低。在一些实施方式中，IL-18变体多肽包含至少一个相对于野生型(WT)IL-18的突变。在一些实施方式中，WTIL-18是本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含IL-18变体多肽的组合物，其中，所述IL-18变体多肽特异性地结合IL-18受体(IL-18R)并且其中所述IL-18变体多肽表现出与IL-18结合蛋白(IL-18BP)的结合大幅降低。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170906 US 62/554,605;20180403 US 62/652,2791.一种包含IL-18变体多肽的组合物，其中，所述IL-18变体多肽特异性地结合IL-18受体(IL-18R)并且其中所述IL-18变体多肽表现出与IL-18结合蛋白(IL-18BP)的结合大幅降低。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中，相对于野生型(WT)IL-18，所述IL-18变体多肽包含至少一个突变。


3.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述WTIL-18是包含氨基酸序列SEQIDNO:30的人类IL-18。


4.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述WTIL-18是包含SEQIDNO:31的氨基酸序列的鼠类IL-18。


5.根据权利要求3所述的组合物，其中，相对于SEQIDNO:30，所述IL-18变体多肽包含从以下各项组成的组中选择的至少一个突变：Y1X、L5X、K8X、M51X、K53X、S55X、Q56X、P57X、G59X、M60X、E77X、Q103X、S105X、D110X、N111X、M113X、V153X和N155X。


6.根据权利要求3所述的组合物，其中，相对于SEQIDNO:30，所述IL-18变体多肽包含从以下各项组成的组中选择的至少一个突变：Y1H、Y1R、L5H、L5I、L5Y、K8Q、K8R、M51T、M51K、M51D、M51N、M51E、M51R、K53R、K53G、K53S、K53T、S55K、S55R、Q56E、Q56A、Q56R、Q56V、Q56G、Q56K、Q56L、P57L、P57G、P57A、P57K、G59T、G59A、M60K、M60Q、M60R、M60L、E77D、Q103E、Q103K、Q103P、Q103A、Q103R、S105R、S105D、S105K、S105N、S105A、D110H、D110K、D110N、D110Q、D110E、D110S、D110G、N111H、N111Y、N111D、N111R、N111S、N111G、M113V、M113R、M113T、M113K、V153I、V153T、V153A、N155K和N155H。


7.根据权利要求3所述的组合物，其中，相对于SEQIDNO:30，所述IL-18变体多肽包含突变M51X、M60X、S105X、D110X和N111X。


8.根据权利要求3所述的组合物，其中，相对于SEQIDNO:30，所述IL-18变体多肽包含突变M51X、K53X、Q56X、S105X和N111X。


9.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述IL-18变体多肽包含SEQIDNO:34-59、73-91、191-193的任一项所列出的氨基酸序列，或其片段。


10.根据权利要求4所述的组合物，其中，相对于SEQIDNO:31，所述IL-18变体多肽包含从以下各项组成的组中选择的至少一个突变：N1X、M50X、Y51X、K52X、S54X、E55X、V56X、R57X、G58X、L59X、R104X、N109X和L151X。


11.根据权利要求4所述的组合物，其中，相对于SEQIDNO:31，所述IL-18变体多肽包含从以下各项组成的组中选择的至少一个突变：N1H、N1Y、M50A、M50S、M50V、M50G、M50T、Y51R、K52V、K52S、K52T、K52G、K52A、S54R、S54K、S54G、S54N、E55R、E55H、E55N、E55D、E55G、V56L、V56M、V56R、V56A、V56S、V56Q、R57G、R57K、G58A、L59K、L59R、L59V、R104K、R104L、R104Q、R104S、N109D和L151V。


12.根据权利要求2所述的组合物，其中，IL-18变体多肽包含SEQIDNO:60-72的任一项中列出的氨基酸序列，或其片段。


13.一种组合物，包含编码权利要求1至12的任一项所述的组合物的IL-18变体多肽的核酸。


14.根据权利要求1至13的任一项所述的组合物，还包含选自以下各项的一种或多种药剂：(i)免疫检查点抑制剂；(ii)抑制从PD-L1、PD1、CTLA4、TIM3、TIGIT、LAG3、B7H3、B7H4、VISTA、ICOS、GITR、41BB、OX40和CD40中选择的一种或多种蛋白质的药剂；
(iii)癌细胞调理剂；和(iv)靶向选自以下各项的一种或多种抗原的药剂：CD19、CD20、CD22、CD24、CD25、CD30、CD33、CD37、CD38、CD44、CD45、CD47、CD51、CD52、CD56、CD62L、CD70、CD74、CD79、CD80、CD96、CD97、CD99、CD123、CD134、CD138、CD152(CTLA-4)、CD200、CD213A2、CD221、CD248、CD276(B7-H3)、B7-H4、CD279(PD-1)、CD274(PD-L1)、CD319、EGFR、EPCAM、17-1A、HER1、HER2、HER3、CD117、C-Met、HGFR、PDGFRA、AXL、TWEAKR、PTHR2、HAVCR2(TIM3)、GD2神经节苷脂、MUC1、粘蛋白CanAg、间皮素、内皮糖蛋白、路易斯-Y抗原、CEA、CEACAM1、CEACAM5、CA-125、PSMA、BAFF、FGFR2、TAG-72、明胶酶B、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、结合素-4、BCMA、CSF1R、SLAMF7、整合素αvβ3、TYRP1、GPNMB、CLDN18.2、FOLR1、CCR4、CXCR4、MICA、C242抗原、DLL3、DLL4、EGFL7、波形蛋白、纤连蛋白额外结构域-B、TROP-2、LRRC15、FAP、SLITRK6、NOTCH2、NOTCH3、肌腱蛋白-3、STEAP1和NRP1。


15.一种在有需要的受试者中治疗或预防疾病或病症的方法，包括向所述受试者施用权利要求1至14的任一项所述的组合物。


16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述疾病或病症是癌症。


17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述癌症是对免疫检查点抑制剂(ICI)耐受的癌症。


18.根据权利要求16所述的方法，其中，所述癌症与已失去MHCI类表达的肿瘤有关。


19.根据权利要求15所述的方法，其中，所述疾病或病症是代谢性疾病或病症。


20.根据权利要求15所述的方法，其中，所述疾病或病症是传染性疾病。


21.根据权利要求15至20的任一项所述的方法，其中，所述方法包括向所述受试者施用所述IL-18变体多肽和至少一种其他药剂。


22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述至少一种其他药剂包含免疫检查点抑制剂。


23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述免疫检查点抑制剂是抑制以下各项的药剂：PD-L1、PD1、CTLA4、TIM3、TIGIT、LAG3、B7H3、B7H4、VISTA、ICOS、GITR、41BB、OX40或CD40，或它们的任何组合。


24.根据权利要求21所述的方法，其中，所述至少一种其他药剂包含癌细胞调理剂。


25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述至少一种其他药剂靶向选自以下各项的一种或多种抗原：CD19、CD20、CD22、CD24、CD25、CD30、CD33、CD37、CD38、CD44、CD45、CD47、CD51、CD52、CD56、CD62L、CD70、CD74、CD79、CD80、CD96、CD97、CD99、CD123、CD134、CD138、CD152(CTLA-4)、CD200、CD213A2、CD221、CD248、CD276(B7-H3)、B7-H4、CD279(PD-1)、CD274(PD-L1)、CD319、EGFR、EPCAM、17-1A、HER1、HER2、HER3、CD117、C-Met、HGFR、PDGFRA、AXL、TWEAKR、PTHR2、HAVCR2(TIM3)、GD2神经节苷脂、MUC1、粘蛋白CanAg、间皮素、内皮糖蛋白、路易斯-Y抗原、CEA、CEACAM1、CEACAM5、CA-125、PSMA、BAFF、FGFR2、TAG-72、明胶酶B、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、结合素-4、BCMA、CSF1R、SLAMF7、整合素αvβ3、TYRP1、GPNMB、CLDN18.2、FOLR1、CCR4、CXCR4、MICA、C242抗原、DLL3、DLL4、EGFL7、波形蛋白、纤连蛋白额外结构域-B、TROP-2、LRRC15、FAP、SLITRK6、NOTCH2、NOTCH3、肌腱蛋白-3、STEAP1和NRP1。


26.根据权利要求21至25的任一项所述的方法，其中，所述至少一种其他药剂缀合至所述IL-18变体多肽。


27.根据权利要求21所述的方法，其中，所述至少一种其他药剂是改变的T细胞或NK细胞。


28.根据权利要求21所述的方法，其中，所述至少一种其他药剂是溶瘤病毒。


29.一种包含IL-18BP抑制剂或IL-18BP拮抗剂的组合物，其中，所述抑制剂或拮抗剂抑制IL18BP中和内源性IL-18的能力。


30.根据权利要求29所述的组...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿龙·林，周挺，苏珊娜·菲舍尔，
申请(专利权)人：耶鲁大学，
类型：发明
国别省市：美国;US