使用消除衰老细胞的药剂治疗诸如黄斑变性,青光眼,和糖尿病性视网膜病变等眼科状况制造技术

本发明专利技术基于如下发现,即许多与老化有关的眼状况至少部分是由承载衰老表型的细胞介导的。衰老细胞随年龄而积累,而且表达有助于年龄相关状况的病理生理学的因子。数据显示,在年龄匹配的患者中,年龄相关状况的严重程度与衰老细胞的丰度有关,而且清除衰老细胞可以帮助消除该状况。作为本发明专利技术的一部分,提供了自眼中的受影响组织去除衰老细胞的小分子药物,它们在治疗眼科状况中具有特殊功效。它们不仅抑制该疾病的进展,而且还能逆转一些导致视力下降的病理生理学,诸如新血管形成和血管闭塞。这些衰老消解剂具有在先前难治的眼科状况的临床管理中有效的适宜剂量和特异性概况。

Treatment of eye conditions such as macular degeneration, glaucoma, and diabetic retinopathy with drugs that eliminate aging cells

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用消除衰老细胞的药剂治疗诸如黄斑变性,青光眼,和糖尿病性视网膜病变等眼科状况相关申请本公开要求2017年8月11日提交的美国专利申请15/675,171(未决)和2017年10月31日提交的美国专利申请62/579,793(未决)的优先权。在容许援引加入的辖区,据此通过援引将这些优先权申请完整收入本文用于所有目的。专利
下文公开和要求保护的技术一般涉及导致视力受损的眼疾病的领域。特别是,本公开提供可用于通过消除牵涉根本病理生理学和症状学的衰老细胞来治疗眼疾病的一组化合物和技术。专利技术背景年龄相关眼疾病所致成人视力损伤和失明的流行是现代医学面临的最大挑战之一。根据世界卫生组织,三种眼状况已经成为全世界中等收入和工业化国家中的人们的视力状态的潜在威胁。II型糖尿病的流行度的升高已经使得糖尿病性视网膜病变占据WHO的优先清单上的首位。由于它难以早期诊断和常常需要终生治疗,青光眼(一种已知数百年的致残性眼疾病)仍然在公共卫生议程上。年龄相关黄斑变性(AMD)在全球视力损伤起因中排名第三,失明流行度8.7％。它在工业化国家中是视力损伤的主要起因。根据(美国)国家眼科研究所(NEI),在美国人口中,210万具有年龄相关黄斑变性,770万具有糖尿病性视网膜病变,270万具有青光眼,2440万具有白内障。这惊人地代表了26％的40岁以上美国人口。尽管视力残疾流行,而且它在医学研究界中受到很多关注,这些病症仍然在很大程度上是难治的。许多状况没有可用的或缓解疾病的治疗选项。除了少数例外,当前批准用于治疗这些病症的大多数药物都针对晚期阶段病理生理学或症状缓解,而非解决引发和/或维持该疾病的因素。当前可能的治疗模式包括用于治疗VEGF相关眼疾病(例如湿性AMD,糖尿病性眼疾病)的血管内皮生长因子(VEGF)剂的抑制剂,用于干性AMD的维生素和抗氧化剂,和用于青光眼的降低眼内压剂。激光治疗可用于治疗一些状况:例如,用于糖尿病继发的视网膜水肿或新血管形成,静脉阻塞,和脉络膜新血管形成的视网膜光凝固术；和用于解决对药物疗法有抗性的眼内压升高的激光小梁成形术。对于许多眼部病症,包括干性AMD,当前没有批准的治疗剂。设计用于治疗干性AMD中的地图状萎缩的一种人源化抗体(兰帕珠单抗(lampalizumab))的一项3期临床试验最近未能达到它的主要终点预防萎缩进展。甚至对于治疗剂可得的眼疾病,治疗方案也常常是麻烦的且具有有限的长期功效。此处提供的专利技术创造了一种新范例,经由消除牵涉视觉系统的病症的病理生理学的衰老细胞来治疗眼疾病。下面的公开概述了它的实施和使用,并且描述了许多随之而来的益处。专利技术概述本专利技术基于如下发现,即许多与老化有关的眼状况至少部分是由承载衰老表型的细胞介导的。衰老细胞随年龄而积累,而且表达有助于年龄相关状况的病理生理学的因子。数据显示,在年龄匹配的患者中,年龄相关状况的严重程度与衰老细胞的丰度有关,而且清除衰老细胞可以帮助消除该状况。作为本专利技术的一部分,提供了自眼中的受影响组织去除衰老细胞的小分子药物,它们在治疗眼科状况中具有特殊功效。它们不仅抑制该疾病的进展,而且还能逆转一些导致视力下降的病理生理学,诸如新血管形成和血管闭塞。这些衰老消解剂具有在先前难治的眼科状况的临床管理中有效的适宜剂量和特异性概况。一般而言,本专利技术提供用于在受试者中预防或治疗眼科状况的技术,其通过去除该受试者的眼中或周围的衰老细胞,使得该状况的进展延迟或该疾病的至少一种体征或症状的严重程度降低。为了本公开的目的,眼科疾病依照六种一般类型的病理生理学来分类:缺血或血管状况；变性状况；遗传状况；细菌,真菌,或病毒感染；炎性状况；或医源性状况。基础病理生理学在实施衰老消解策略以治疗每种疾病中具有指导意义。下面的公开中提供了这些类型内眼科疾病的分类。本专利技术中包括的是治疗方法,单位剂量,和特定抑制剂和衰老消解剂的专门用途。在本专利技术的背景中可用于去除衰老细胞和治疗眼科状况的有效剂包括具有下式或其磷酸化形式的化合物:其中:R1和R2独立是C1至C4烷基；R3,R4和R5独立是–H或–CH3；R8是–OH或–N(R6)(R7),其中R6和R7独立是烷基或杂烷基,而且任选是环化的；X1是–F,–Cl,–Br,或–OCH3；X2是–SO2R’或–CO2R’,其中R’是–H,–CH3,或–CH2CH3；X3是–SO2CF3,–SO2CH3,或–NO2；且X5是–F,–Br,–Cl,–H,或–OCH3。在一些实施方案中,X3是–SO2CF3或–NO2,且R8是–N(R6)(R7),其中R6和R7独立是烷基或杂烷基,而且任选是环化的。取决于如何实施该技术,除了一般性改善特定眼科状况的症状或预防进展,该技术可以具有任意组合的一项或多项下述效果:·减少该受试者的眼中或周围的p16阳性衰老细胞的数目；·抑制或逆转该受试者的眼中的新血管形成；·抑制或逆转该受试者的眼中的血管闭塞；和·抑制或逆转该受试者的眼中的升高的眼内压(IOP)。作为本专利技术的一部分还提供的是新的筛选方法。一种此类方法包含选择测试剂作为可能的用于治疗青光眼的药学化合物,其通过接触培养物中的或非人测试受试者的组织中的小梁网(TM)细胞,和测定该测试剂是否减少该培养物或组织中的衰老细胞的数目。另一种此类筛选方法包含将测试剂施用于非人测试受试者的眼,和测定该测试剂是否抑制或逆转动物疾病模型的过程中引起的新血管形成或血管闭塞。下文各节中和所附权利要求中提供了本专利技术的技术的其它特征。附图简述图1A是一幅流程图,显示缺血导致的眼中的病理生理相互作用。图1B是一幅流程图,显示导致视网膜神经节细胞(RGC)细胞死亡的青光眼的多因素病理生理学。图1C是一幅流程图,显示年龄相关黄斑变性中的病理生理级联。图1D是一幅流程图,显示在Leber氏遗传性视神经病变中导致细胞变性和细胞死亡的事件。图2A包含组织病理学图像,显示色素性视网膜炎的各阶段中的视网膜细胞损失。图2B,2C,2D,和2E分别是正常视网膜和来自糖尿病,镰状细胞疾病和炎性血管炎的视网膜无灌注和新血管形成的荧光素血管造影照片。图3A和3B显示基于对Bcl-2或Bcl-xL的结合自文库选择的九种特定化合物。图4A,4B,和4C分别显示九种化合物对Bcl同等型Bcl-xL,Bcl-2,和Bcl-w的定量结合亲和力。依照它们的指派BM编号标识显示数据的每种化合物。图5A,5B,和5C显示如何在结构上比较有效的化合物以确定什么亚结构有助于化合物的期望特性。图6显示对Bcl同等型的结合亲和力和用于杀死培养物中的衰老的成纤维细胞(SnCs)的有效浓度(EC50)。图7是在体内用衰老消解剂处理的衰老的人视网膜微血管内皮细胞HRMEC细胞和对照细胞的浓度-响应曲线。图8是在体内用衰老消解剂处理的衰老的视网本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在有需要的受试者中预防或治疗眼科状况的方法,其包含去除该受试者的眼中或周围的衰老细胞,由此延迟该状况的进展或降低该疾病的至少一种体征或症状的严重程度。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170811 US 15/675,171;20171031 US 62/579,7931.一种在有需要的受试者中预防或治疗眼科状况的方法,其包含去除该受试者的眼中或周围的衰老细胞,由此延迟该状况的进展或降低该疾病的至少一种体征或症状的严重程度。


2.权利要求1的方法,其中该眼科状况是缺血或血管状况。


3.权利要求2的方法,其中该缺血或血管状况选自糖尿病性视网膜病变,青光眼性视网膜病变,缺血性动脉炎性视神经病变,和特征在于动脉和静脉阻塞,早产儿视网膜病变和镰状细胞视网膜病变的血管疾病。


4.权利要求1的方法,其中该眼科状况是变性状况。


5.权利要求4的方法,其中该变性状况选自皮肤松垂,上睑下垂,干燥性角膜炎,Fuch氏角膜营养不良,老视,白内障,湿性年龄相关黄斑变性(湿性AMD),干性年龄相关黄斑变性(干性AMD)；变性玻璃体病症,包括玻璃体黄斑牵引(VMT)综合征,黄斑裂孔,视网膜外膜(ERM),视网膜撕裂,视网膜剥离,和增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)。


6.权利要求1的方法,其中该眼科状况是遗传状况。


7.权利要求6的方法,其中该遗传状况选自色素性视网膜炎,Stargardt病,Best病和Leber氏遗传性视神经病变(LHON)。


8.权利要求1的方法,其中该眼科状况是由细菌,真菌,或病毒感染引起的。


9.权利要求8的方法,其中该眼科状况是由选自带状疱疹(HZV),单纯疱疹,巨细胞病毒(CMV),和人免疫缺陷病毒(HIV)的病因学因子引起的。


10.权利要求1的方法,其中该眼科状况是炎性状况。


11.权利要求10的方法,其中该炎性状况选自点状脉络膜炎(PIC),多灶性脉络膜炎(MIC)和匍行性脉络膜病变。


12.权利要求1的方法,其中该眼科状况是医源性状况。


13.权利要求12的方法,其中该医源性状况选自玻璃体切割术后白内障和放射性视网膜病变。


14.一种在有需要的受试者中同时治疗多种眼科状况的方法,其包含去除该受试者的任何眼中或周围的衰老细胞,由此延迟该状况的进展或降低该状况的至少一种体征或症状的严重程度。


15.一种增强为了治疗眼科状况而施用于受试者的非衰老消解药剂的治疗效果的方法,该方法包含去除该受试者中的眼中或周围的衰老细胞,由此降低达到该治疗效果需要的该非衰老消解药剂的给药频率。


16.权利要求15的方法,其中该非衰老消解药剂是抑制血管内皮生长因子(VEGF)的活性的药剂。


17.任何前述权利要求的方法,其中通过使衰老细胞原位接触用于抑制Bcl-xL,Bcl-2,或Bcl-w的手段来去除该细胞。


18.一种预防或治疗由衰老细胞介导的眼科状况的方法,其包含在该眼中或周围施用包括具有包含如下文显示的式(I)的化学结构或其磷酸化形式的化合物的药学组合物:



其中:
R1和R2独立是C1至C4烷基；
R3,R4和R5独立是–H或–CH3；
R8是–OH或–N(R6)(R7),其中R6和R7独立是烷基或杂烷基,而且任选是环化的；
X1是–F,–Cl,–Br,或–OCH3；
X2是–SO2R’或–CO2R’,其中R’是–H,–CH3,或–CH2CH3；
X3是–SO2CF3,–SO2CH3,或–NO2；且
X5是–F,–Br,–Cl,–H,或–OCH3。


19.权利要求18的方法,其中
X3是–SO2CF3或–NO2,且
R8是–N(R6)(R7),其中R6和R7独立是烷基或杂烷基,而且任选是环化的。


20.一种预防或治疗由衰老细胞介导的眼科状况的方法,其包含在该眼中或周围施用包括具有包含如下文显示的式(II)的化学结构或其磷酸化形式的化合物的药学组合物:



其中:
R1和R2独立是C1至C4烷基；
R3和R4独立是–H或–CH3；
R8是–OH或
X1是–F,–Cl,–Br,或–OCH3；
X2是–SO2R’或–CO2R’,其中R’是–H,–CH3,或–CH2CH3；
X3是–SO2CF3,–SO2CH3,或–NO2；
X4是–OH,–COOH或–CH2OH；
X5是–F,–Cl,或–H；且
n1和n2独立是1,2,或3。


21.权利要求20的方法,其中
X3是–SO2CF3或–NO2,且
R8是其中X4是–OH或–COOH。


22.权利要求20的方法,其中该化合物具有一项或任意组合的多项下述特征:
R1是异丙基；
R2是甲基；
R3是–H；
R4是–H；
X1是–Cl；
X2是–SO2CH3；
X3是–SO2CF3；
X4是–OH；
n1是2；且
n2是2。


23.权利要求22的方法,其中该化合物具有所有所述特征。


24.权利要求18至23任一项的方法,其中该化合物是磷酸化的。


25.权利要求18至23任一项的方法,其中该化合物不是磷酸化的。


26.权利要求18至25任一项的方法,其中该眼科状况是眼后部疾病。

【专利技术属性】
技术研发人员：J·霍普金斯，P·苏鲁达，C·查普曼，H·斯威加德，Y·潘，D·马克斯，N·大卫，J·达南伯格，RM·雷伯格，
申请(专利权)人：联合生物科技公司，巴克衰老研究所，
类型：发明
国别省市：美国;US