一种胰岛素原肽化合物，它调节Ⅰ型糖尿病受试者Ｔ细胞的免疫学反应。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术的背景已知I型(或胰岛素依赖型)糖尿病mellitus(本文也称为DM-I)在人类，大鼠和小鼠中自发产生Castano，L and Eisenbarth，G.(1990)Ann.Rev.Immunol.8647-679)。与人类主要组织相容性复合物(MHC)II类抗原的某些单元型(即HLA-DR3，-DR4和-DQ3.2)(例如见PLat2.P.et al.(1981)Diabetologia 21108-115；Todd，J.et al.(1987)Nature 329599-604)；生物繁殖(BB)大鼠RT1u(例如见Colle，E.(1990)Clin.Immunol.&Immunopathol.571-9；Parfrey.N.A.et al.(1989)Crit.Rev.Immunol.945-65)和非肥胖糖尿病(NOD)小鼠H-2g7(例如，见Kikutani H.and Makino，S.in Adv.Immunol.(Dixon，F.J.，ed.)，PP.285-323.New York，NyAcademic Press，Inc.，1992)相关的DM-I具有遗传感病性。DM-I的病理学由含特异性针对胰岛素分泌β细胞之免疫细胞的胰岛进展型发炎侵入(即insulitis)组成(例如，见Bottazzo，G.F.etal.(1985)N.Eng.J.Med.313353-360；Foulis，A.K.et al.(1991)J.Pathol，16597-103；Hanenberg，H.et al.(1991)Diabetologia 32126-134)。该病理学在不确定的时间期限(几月到几年)内形成。已清楚I型糖尿病的形成作为涉及遗传诱因，环境影响和其它未确定辅助因子的复杂关系的结果而出现。在了解DM-I之致病性的尝试中，最难理解的信息是刺激性自身抗原的定义，以及细胞或体液介导的自身反应性是否是一级事件。在准糖尿病和新诊断为糖尿病的人类和动物中可发现针对胰岛细胞胞质和表面抗原(即，ICA，ICSA)，胰岛素(IAA)和谷氨酸脱羧酶(GAD)的血清自身抗体(例如，见Rowley，M.et al.(1992)Diabetes 41548-551；Palmer，J.et al.(1983)Science 2221337-9；Maclaren，N.et al.(1988)Diabetes38534-538；Baekkeskor，S.et al.(1990)Nature 347151-156；Velleso，L.A.et al.(1993)Diabetologia 3639-46)。不幸的是尚未成功地预言抗这些抗原的抗体滴度和糖尿病临床发作间的关系。而且，由于胰岛被破坏使许多其它β-细胞抗原暴露出来，如69kd的胰岛细胞自身抗原(ICA 69)(Pietropaolo，M.et al.(1993)J.Clin.In-vest.92359-371)，38kd和62kd的胰岛素分泌颗粒蛋白(Roep，B.O.et al.(1991)Lancet 3371439-1441；Brudzynski.k.et al.(1992)J.Autoimm.5453-463)和proislet(Harrison，L.C.et.al.(1992)J.Clin.Invest.891161-65；Harrison，L.et al.in Advances in En-docrinology & Metabolism(Mazzaferri，E.L.et al.，ed.)，pp.35-94，st.Louis，MOMosby-Yea Book，1990)。然而，尚不清楚对这些抗原的细胞和/或体液免疫反应是否是不断发展中的胰岛细胞损伤的原因或简单后果。简单地说，尚未阐明致病机制的免疫特征和诱导致糖尿病攻击的精确抗原。在美国有超过50万人患有胰岛素依赖性糖尿病。1921年前，形成DM-I的人预期在诊断后不会活过一年。作为糖代谢异常的后果患者出现慢性高血糖的临床症状(例如，过分口渴和排尿，迅速失重)。一旦纯化并施用胰岛素，糖尿病人的预期寿命显著增大。然而，DM-I是一种慢性疾病，它需要进行一生的治疗以防止急性疾病并减少长期并发症的危险。限制饮食并每天进行胰岛素注射对病人可能难以负担，即使进行治疗也可能流行诸如白内障，视网膜病，青光眼，肾病和循环疾病的并发症。因此，需要对I型糖尿病进行更有效的治疗，特别是针对该病的自身免疫基础而不仅仅是治疗症状的疗法。另外，如果DM-I的糖尿病前期持续长并且无临床症状，在这期间就会失去治疗干预的重要机会。然而尚缺乏可鉴定糖尿病前期病人的有效诊断试验。需要能鉴定早期或在个体中诱发糖尿病的固定β-细胞异常的方法以便能够在该疾病过程的早期进行治疗，这可帮助防止一生依赖胰岛素。本专利技术的概述本专利技术涉及调节I型糖尿病受试者T细胞免疫学反应的胰岛素原肽化合物。在一个实施方案中，本专利技术的胰岛素原肽化合物刺激T细胞免疫反应。例如，具有DM-I的人与非糖尿病对照人相比具有更大数量的与本文所述的特异性胰岛素原肽反应的循环T细胞。因此，受试者与刺激性胰岛素原肽化合物的免疫反应性可用作DM-I的指标。在另一实施方案中，本专利技术的胰岛素原肽化合物抑制I型糖尿病受试者T细胞的免疫反应。本专利技术进一步提供了治疗和预防方法，涉及使用本专利技术的胰岛素原肽化合物以抑制或防止在I型糖尿病受试者中与胰岛素原的T细胞反应。在优选的实施方案中，调节I型糖尿病受试者T细胞免疫反应的胰岛素原肽化合物来自横跨胰岛素原B链和C肽间接头的区域。在另一实施方案中，胰岛素原肽化合物是来自该区的胰岛素原肽的修饰形式。该修饰形式包括与天然胰岛素原氨基酸序列相比具有氨基酸取代但仍保留天然肽的某些结构和功能特征的肽。在本专利技术范围内的胰岛素肽化合物的其它修饰形式包括具有末端或侧链共价修饰的肽和肽类物及模拟物。可选择这些修饰的胰岛素原肽以改变肽的特征，例如稳定性，可溶性，免疫原性等。本专利技术的胰岛素原肽化合物可掺入适于给受试者用药的药用组合物中。本专利技术的另一方面涉及经过在受试者生物样品中检测对本专利技术的胰岛素原肽化合物的免疫活性而检测受试者I型糖尿病指标的方法。本专利技术还有另一个方面涉及经过给受试者施用调节I型糖尿病受试者T细胞免疫反应的胰岛素原肽化合物抑制受试者I型糖尿病形成或进展的方法。附图的简述附图说明图1是合成肽位置的示意图，包含与酶促裂解成胰岛素(A+B链以二硫键连接)和C肽前胰岛素原结构相关的MHC II类(RT1，B/D)结合基序。该结合基序横跨含有一对在加工过程中被位点特异性蛋白质内切酶裂解的碱性残基(Arg-Arg)的胰岛素原B和C链氨基酸。图2A-C表示在存在或缺乏抗MHC II类抗体的条件下对GAD412(A组)，GAD520(B组)和PI(C组)肽特异性的T细胞系的增生(作为对照，用APC和培养基培养的GAD412T细胞的平均CPm＝850±297；GAD520＝74±30；PI＝1763±181)。图3是用伴刀豆球蛋白A刺激72小时后PI肽-特异性T细胞系表达细胞表面抗原的流式细胞光度图。经过对10,本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：W·F·希可，A·C·克里非，
申请(专利权)人：达特茅斯大学理事会，
类型：发明
国别省市：
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