旋光性(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的分离方法技术

本发明专利技术目的在于提供一种以优良生产率对７－［２－环丙基－４－（４－氟代苯基）喹啉－３－基］－３，５－二羟基－６－庚烯酸乙酯的光学异构体混合物进行光学离析，制造旋光性上记化合物的方法，其特征在于使用以特定比例将纤维素三（４－氯代苯基氨基甲酸酯）载带在载体上形成的填充剂，在形成特定保留体积比的条件下进行色谱分离提取。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,5s,6e)-7--3,5-二羟基-6-庚烯酸乙 ...的制作方法
本专利技术涉及旋光性(3R，5S，6E)-7--3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的制造方法。本专利技术特别涉及能有效预防和治疗高脂血症和动脉硬化症等、本身是双{(3R，5S，6E)-7--3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯}钙的中间体、能以良好生产率制造旋光性(3R，5S，6E)-7--3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的、制造旋光性(3R，5S，6E)-7--3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的制造方法。
技术介绍
众所周知，即使是化学上相同的化合物，其旋光异构体对生物体的作用通常也不尽相同。因此在涉及医药、制药和与生物化学的产业领域中，为提高单位药效和防止副作用所引起的药害，制备光学上纯净的化合物便成为一项重要的课题。旋光性スタチン系化合物对于高脂血症和动脉硬化症等的预防和治疗非常有效，例如在WO95/23125号公报中公开了工业上得到旋光性スタチン系化合物的方法。但是，过去使用的光学离析用填充剂的载带量由于为10～20重量％而生产率低，所以人们强烈希望有一种分离提取生产率更加优良的旋光性スタチン系化合物的制造方法。本专利技术正是基于上述课题而提出的。也就是说，本专利技术目的在于提供一种能以更高分离提取生产率制造旋光性スタチン系化合物，特别是制造旋光性(3R，5S，6E)-7--3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的制造方法。专利技术的公开解决上记课题用的本专利技术手段，是一种旋光性(3R，5S，6E)-7--3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的制造方法，其特征在于相对于纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)和载体的总重量，至少以23重量％比例将纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)载带于载体上，通过使用这样形成的液相色谱用填充剂的模拟移动床式色谱法，在由下式算出的保留体积比值k1’和/或k2’至少为1的条件下，在载体上分离7--3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的光学异构体混合物。k1’＝(v1-v0)/v0k2’＝(v2-v0)/v0(式中v1和v2表示各光学异构体溶质成份的保留体积，v0表示死体积。)附图的简要说明图1是表示实施本专利技术的一种模拟移动床式色谱分离装置实例的说明图。图1中，1～12表示柱单元，13表示洗脱液供给管路，14表示提取排出管路，15表示光学异构体混合溶液供给管路，16表示提余液排出管路，17表示循环管路，18表示循环泵。图2中的符号与上述相同。图2是表示实施本专利技术的另一种模拟移动床式色谱分离装置实例的说明图。图3是实施例1得到的色谱图。图4是实施例2得到的色谱图。图5是对照例1得到的色谱图。图6是对照例2得到的色谱图。图7是对照例3得到的色谱图。实施专利技术的最佳方式以下详细说明本专利技术的实施方式。在本专利技术的方法中，作为液相色谱用填充剂，使用以特定的比例将纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)载带于载体上的特别的填充剂。这种纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)中纤维素的数均聚合度(一个分子中所含吡喃糖或呋喃糖环的平均数)大于5，优选大于10。另一方面虽然对其上限并无特别限制，但是从容易处理来看优选1000以下，更优选500以下。因此，若要列举纤维素的优选数均聚合度的话，则为5～1000，更优选10～500。本专利技术中，有关4-氯代苯基氨基甲酸酯在纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)中的导入率，通常为10％～100％，优选30％～100％，更优选80％～100％。该导入率一旦低于10％，光学离析能力往往几乎显示不出来而不优选。而且所说的导入率低于30％的场合下，由于要光学离析的光学异构体混合物，即互为光学异构体关系的旋光性混合物的种类和浓度的不同而导致分离不充分，所以也不优选。所说的导入率一旦超过80％，就能获得光学异构体分离能力优良的粒子而特别优选。所说的取代基的导入率，例如可以通过用元素分析研究取代基导入前后碳、氢和氮变化的方法求出。本专利技术中的载体，可以举出多孔有机载体和多孔无机载体，优选多孔无机载体。适用的多孔有机载体，是从聚苯乙烯、聚丙烯酰胺和聚丙烯酸酯等之中选出的高分子物质，而适用的多孔无机载体是氧化硅、氧化铝、氧化镁、玻璃、高岭土、氧化钛、硅酸盐和羟磷灰石等。特别优选的载体是氧化硅。氧化硅的粒径为0.1微米～10毫米，优选1微米～300微米的，平均孔径为10～100微米，优选50～50,000。为了清除表面残存硅烷醇的影响优选对表面实施处理，但是即使对表面根本不实施处理也无问题。载体上纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)中纤维素的载带量，相对于纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)中纤维素与载体的合量计优选至少占23重量％，从生产率考虑更优选至少占27重量％，特别优选27～60重量％。对于上限虽无特别限制，但是载带量一旦超过60重量％，就会因级数减少而使分离效率降低，所以不好。本专利技术中液相色谱用的填充剂，可以采用直接将纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)化学结合在载体上的方法，以及将含有纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)的溶液涂布在载体上后蒸馏除去溶剂的方法，利用这两个方法中任何一种方法得到。此时溶解纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)用的溶剂，只要是能够溶剂纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)的，通常使用的有机溶剂都可以使用。为了使载体与涂布的纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)间化学结合、载体上的纤维素三(4-氯代苯基氨基甲酸酯)间化学结合、和使用的第三成份的化学结合，通过对载体上的多糖衍生物进行光线照射、γ射线等射线照射、微波等电磁波照射产生的反应，和游离基引发剂等产生的反应等使之形成化学键，也可以使多糖衍生物进一步牢固地固定在载体上。本专利技术制造的旋光性化合物，可以举出下式(I)表示的(3R，5S，6E)-7--3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯。化1在本专利技术的制造方法中，采用以超临界流体或一般溶剂作移动相的色谱法，对上记7--3，5-二羟基-6-庚烯酸乙酯光学异构体混合物进行光学离析，但是特别优选采用以通常溶剂为移动相的模拟移动床式液相色谱法。以下说明采用模拟移动床式色谱法分离的一个实例，但是本专利技术并不仅仅限于这种方法，例如也可以像WO00/25885号公报所公开的那样，也可以为使运转最佳化而任意设定循环时间等条件。用模拟移动床式色谱法进行吸附分离，可以连续循环实施作基本操作用的吸附操作、浓缩操作、解吸操作和流出回收操作。(1)吸附操作使光学异构体混合物与填充剂接触，吸附容易吸附的工学异构体(强吸附成份)，而难吸附的其他光学异构体(弱吸附成份)以提余液液流形式与流出液一起回收。(2)浓缩操作使吸附了强吸附成份的填充剂与后述的一部分提取液接触，逐出残存在填充剂上的弱吸附成份，将强吸附成份浓缩。(3)解吸操作使含有被浓缩了强吸附成份的填充剂与解吸液接触，将强吸附成份从填充剂中逐出，与解吸液一起以提取液形式回收。(4)解吸液回收操作使实质上仅吸附了解吸液的填充剂与一部分提余液液流接触，以解吸液回收液流形式回收填充剂中所含的一部分解吸液。以下基于附图说明本专利技术的方法。图1是表示本专利技术使用的一种模拟移动床实例的示意图，图2是表示本专利技术使用的另一种模拟移动床实例的示意图。图1中作为模拟移动床主要部分的填充床内部被划分为12个填充床单元，而图2中被划分为8个填充床本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种旋光性（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）－７－［２－环丙基－４－（４－氟代苯基）喹啉－３－基］－３，５－二羟基－６－庚烯酸乙酯的制造方法，其特征在于相对于纤维素三（４－氯代苯基氨基甲酸酯）和载体的总重量，至少以２３重量％比例将纤维素三（４－氯代苯基氨基甲酸酯）载带于载体上，通过使用这样形成的液相色谱用填充剂的模拟移动床式色谱法，在由下式算出的保留体积比值ｋ１’和／或ｋ２’至少为１的条件下，在载体上分离７－［２－环丙基－４－（４－氟代苯基）喹啉－３－基］－３，５－二羟基－６－庚烯酸乙酯的光学异构体混合物。 ｋ１’＝（ｖ１－ｖ０）／ｖ０ ｋ２’＝（ｖ２－ｖ０）／ｖ０ （式中ｖ１和ｖ２表示各光学异构体溶质成份的保留体积，ｖ０表示死体积）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：大西敦，橘浩三，村角公一，
申请(专利权)人：大赛璐化学工业株式会社，日产化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]