旋光性吡咯衍生物及其制造方法技术

本发明专利技术提供一种医农药领域中有用的化合物，特别是在具有旋光性的吡咯系抗真菌剂制造过程中极为重要的中间体的旋光性２－苯基－２，３－二羟基丙基吡咯衍生物的制造方法，和该制造方法中新颖的中间体。以通式（１）表示的旋光性的α－羟基羧酸衍生物为出发原料，与吡咯乙酸衍生物（２）反应，制造新颖的旋光性吡咯烷基酮（３）衍生物。进而通过将保护基与有机金属试剂（４）组合，利用高非对映立体异构选择性的烷基化反应，制造新颖的旋光性的吡咯甲醇衍生物（５）。然后在进行选择性脱去保护的情况下，制造旋光性的２－苯基－２，３－二羟基丙基吡咯衍生物（６）。本发明专利技术可以提供一种新颖的旋光性的吡咯烷基酮衍生物和新颖的旋光性吡咯甲基醇衍生物的制造方法，能在短的工序中廉价而稳定地制造２－苯基－２，３－二羟基丙基吡咯衍生物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种以医农药领域为首的多方面领域中，制造上重要化合物的、旋光性2-苯基-2，3-的羟基丙基吡咯衍生物的新颖的短工序制造方法。
技术介绍
近年来，随着因AIDS等感染造成的免疫功能不全患者的增加，以及因高度医疗进展或高龄者增加引起的免疫力降低患者的增加，所谓以随机感染症为代表的真菌感染症成为问题。对于免疫功能低下者来说，念珠菌病和曲酶病等内在性真菌感染疾病，危及生命的重症也不少，是医疗临床应当注意的感染疾病之一。过去，针对这些感染症，一直采用以フルコナゾ-ル为代表的吡咯系抗真菌剂，但是，近年来由于耐药菌的出现和受到基本医疗作用不足的指责，而希望开发出一种对广谱菌种有效而且治疗效果更好的治疗药物(《医药杂志》37卷7期，115～119页，2001年)。另一方面，近年来开发中的吡咯系抗真菌剂，具有结构更加复杂化的趋势，特别是如何有效地构筑吡咯甲基结合的不对称碳原子、和与之连接存在的不对称碳原子部位，成为技术上的一大难题(《J.Med.Chem.》41卷，1869～1882页，1998年)。但是，迄今为止，从工业观点来看尚未确立廉价而稳定的制造方法。以下说明已有的制造技术。作为连续的不对称碳原子部位的构筑方法，无论哪种情况下都需要经由α-羟基苯基酮衍生物，采用对酮基进行非对映立体异构的选择性增碳环氧化方式来构筑(《Chem.Pharm.Bull.》41卷6期，1035～1042页)。但是，已有的制造方法，是在工业上有极为常见的以下问题的方法(1)非对映立体异构选择性差、仅有约4∶1，(2)只分离目的异构体、收率低，(3)工序多，分离、精制极为复杂，(4)因反应条件而消旋化等。此外，α-羟基苯基酮衍生物本身，在制造方法上也有多个工序(《Bioorg.Med.Chem.Lett.》1卷7期，349～352页，1991年)，或者需要不对称催化剂等价格昂贵的反应试剂(《Terahedron Letters》37卷36期，6531～6534页，1996年)，因而不能充分满足作为工业制造方法的要求。近年来，虽然有人报告了对这些已有方法改进的以L-丙氨酸为出发原料的新颖的制造方法(第6300522号美国专利公报)，但是在经由α-羟基苯基酮衍生物这一点上尚未解决根本问题，是不一定能满足工业要求的制造方法。这样，尽管希望开发更加有用的新颖的吡咯系抗真菌剂，但是由于是具有两个不对称碳原子的旋光性化合物，所以在已有技术中，从工业观点来看尚未确立廉价和稳定的制造方法，关于这些中间体化合物，也希望尽早开发出更有效的新颖制造方法。
技术实现思路
本专利技术的课题在于提供一种医农药领域中有用的化合物，特别是成为在旋光性的吡咯系抗真菌剂制造过程中极为重要的中间体的旋光性2-苯基-2，3-二羟基丙基吡咯衍生物的制造方法；从工业观点来看，提供了在短工序、廉价且稳定的制造方法以及该制造方法的几个工序中制造的新颖的中间体。本专利技术人等为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现以具有旋光性的α-羟基羧酸衍生物作为出发原料，使之与吡咯乙酸衍生物反应，能够制造出在医农药领域中非常重要的中间体新颖的旋光性的吡咯烷基酮衍生物。此外发现，借助于保护基的选择和反应条件的控制，能够使针对旋光性的新颖的吡咯烷基酮衍生物的烷基化反应自由地进行反式或顺式构型的高非对映立体异构选择性反应，制成非常重要的医农药中间体的新颖的旋光性吡咯甲基醇衍生物。还发现了一种全新的制造路线，即通过对新颖的旋光性吡咯甲基醇衍生物进行选择性脱去保护，能够得到医农药中非常重要的中间体的旋光性2-苯基-2，3-二羟基丙基吡咯衍生物。发现此时几乎没有伴随反应的消旋化，能够选择性地制造高的光学纯度的具有所需立体构型的化合物。特别是作为旋光性的α-羟基羧酸衍生物而利用廉价的乳酸衍生物，采用甲硅烷基系保护基作为保护基，经由新颖的旋光性甲硅烷氧基-吡咯基烷基酮衍生物的情况下，能以极高的选择性进行烷基化反应，得到对于制造旋光性的吡咯系抗真菌剂来说极为重要的中间体—新颖的旋光性甲硅氧烷基-吡咯甲基醇衍生物。由此，旋光性的吡咯系抗真菌剂制造用的极为重要的中间体，具有高的光学纯度和所需立体构型的2-苯基-2，3-二羟基丙基吡咯衍生物的制造，从工业观点来看，能够在短工序中廉价而稳定地进行，因而完成了本专利技术。也就是说，本专利技术如下面的～所述。一种由通式(6)表示的旋光性2-苯基-2，3-二羟基丙基吡咯衍生物的制造方法， (式中，R1表示可以被取代的烷基、可以被取代的芳烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂环基团；R5和R6互相独立地表示卤原子、烷氧羰基、芳氧羰基、可以被取代的氨基、可以被取代的酰胺基、可以被取代的烷基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的芳烷基、可以被取代的芳烷氧基、可以被取代的苯基、可以被取代的苯氧基、可以被取代的杂环基团或可以被取代的杂环氧基；碳原子上的*号是指不对称碳原子、能够以反式构型或顺式构型；Y表示碳原子或氮原子)其特征在于，使由通式(1) (式中R1、*与上述同义；R2表示作为羟基保护基用的醚系保护基、缩醛系保护基或甲硅烷基保护基；R3表示羟基、卤原子、可以被取代的酰基、可以被取代的碳酸酯基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的芳烷氧基、可以被取代的苯氧基或可以被取代的氨基。)表示的旋光性α-羟基羧酸衍生物，与由通式(2) (式中，R4表示氢、可以被取代的烷基、碱金属、碱土金属盐；Y与上述同义。)表示的吡咯乙酸衍生物在碱性条件下反应，制造由通式(3) (式中，R1、R2、*和Y与上述同义。)表示的吡咯甲基酮衍生物，然后使由通式(3)表示的旋光性吡咯甲基酮衍生物与由通式(4) (式中，R5和R6与上述同义。A表示Li、MgX、ZnX、TiX3、Ti(OR7)3、CuX或CuLi。其中X表示卤原子，R7表示可以被取代的烷基。)表示的苯基金属试剂进行非对映立体异构选择性反应，制造由通式(5) (式中，R1、R2、R5、R6，*和Y与上述同义。)表示的旋光性吡咯甲基醇衍生物，进而使由通式(5)表示的旋光性吡咯甲基醇衍生物中的、由R2表示的羟基的保护基选择性脱去保护。一种由通式(3)(式中R1、R2、Y和*与上述同义)表示的吡咯甲基酮衍生物的制造方法，其特征在于，使由通式(1)(式中，R1、R2、R3和*与上述同义。)表示的α-羟基羧酸衍生物，与由通式(2)(式中R4和Y与上述同义。)表示的吡咯乙酸衍生物在碱性条件下反应。一种由通式(5)(式中R1、R2、R5、R6、Y和*与上述同义)表示的旋光性吡咯甲基醇衍生物的制造方法，其特征在于，使由通式(3)(式中R1、R2、Y和*与上述同义)表示的旋光性吡咯甲基酮衍生物与由通式(4)(式中R5、R6、A、X和R7与上述同义)表示的苯基金属试剂进行非对映立体异构选择性反应。一种由通式(5)(式中R1、R2、R5、R6、Y和*与上述同义)表示的旋光性吡咯甲基醇衍生物的制造方法，其特征在于，使由通式(3)(式中R1、R2、Y和*与上述同义)表示的旋光性吡咯甲基酮衍生物与由通式(4)(式中R5、R6、A、X和R7与上述同义)表示的苯基金属试剂进行反式选择性反应。一种由通式(5)(式中，R1、R2、R5、R6、Y和*与上述同义)表示的旋光性吡咯甲基醇衍生物的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由通式（６）表示的旋光性２－苯基－２，３－二羟基丙基吡咯衍生物的制造方法，通式（６）＊＊＊（６）（式中，Ｒ１表示可以被取代的烷基、可以被取代的芳烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂环基团；Ｒ５和Ｒ６互相独立 地表示卤原子、烷氧羰基、芳氧羰基、可以被取代的氨基、可以被取代的酰胺基、可以被取代的烷基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的芳烷基、可以被取代的芳烷氧基、可以被取代的苯基、可以被取代的苯氧基、可以被取代的杂环基团或可以被取代的杂环氧基；碳原子上的＊号是指不对碳原子、可以选择反式构型或顺式构型；Ｙ表示碳原子或氮原子）其特征在于，使由通式（１）＊＊＊（１）（式中Ｒ１、＊与上述同义；Ｒ２表示作为羟基保护基用的醚系保护基、缩醛系保护基或甲硅烷基系保护基；Ｒ３ 表示羟基、卤原子、可以被取代的酰基、可以被取代的碳酸酯基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的芳烷氧基、可以被取代的苯氧基或可以被取代的氨基。）表示的旋光性α－羟基羧酸衍生物，与由通式（２）＊＊＊（２）（式中，Ｒ４表示氢、可 以被取代的烷基、碱金属、碱土类金属盐；Ｙ与上述同义。）表示的吡咯乙酸衍生物在碱性条件下反应，制造由通式（３）＊＊＊（３）（式中，Ｒ１、Ｒ２、＊和Ｙ与上述同义。）表示的吡咯甲基酮衍生物，使由通式（３）表示的旋光性吡 咯甲基酮衍生物与由通式（４）＊＊＊（４）（式中，Ｒ５和Ｒ６与上述同义。Ａ表示Ｌｉ、ＭｇＸ、ＺｎＸ、ＴｉＸ↓［３］、Ｔｉ（ＯＲ７）↓［３］、ＣｕＸ或ＣｕＬｉ。其中Ｘ表示卤原子，Ｒ７表示可以被取代的烷基。）表示的苯基金属试剂 进行非对映立体异构选择性反应，制造由通式（５）＊＊＊（５）（式中，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６，＊和Ｙ与上述同义。）表示的旋光性吡咯甲基醇衍生物，进而使由通式（５）表示的旋光性吡咯甲基醇衍生物中的、由Ｒ２表示的羟基的保护基选择 性脱去保护。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：铃木常司，角田秀俊，
申请(专利权)人：三井化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]