具有β2受体激动及M受体拮抗活性的含螺环衍生物及其在医药上的用途制造技术

一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及其制备方法和其在制备用于治疗气道阻塞性疾病药物中的应用,其中通式(I)化合物为

【技术实现步骤摘要】
具有β2受体激动及M受体拮抗活性的含螺环衍生物及其在医药上的用途
本专利技术涉及一种含氮杂螺环衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具体是一种具有毒蕈碱受体拮抗和β2-肾上腺素能受体激动的双重活性的新颖含氮杂螺环衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药、其药物组合物以及其在医药上的应用。
技术介绍
支气管扩张剂对于呼吸疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)及哮喘等的治疗起重要作用。临床中广泛使用的支气管扩张剂包括毒蕈碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素受体激动剂。毒蕈碱受体拮抗剂通过降低气道平滑肌的迷走神经胆碱能水平来发挥支气管扩张的效力。目前所使用的吸入毒蕈碱受体拮抗剂包括异丙托溴铵、氧托溴铵、格隆溴铵、噻托溴铵、阿地溴胺和芜地溴胺。β2-肾上腺素受体激动剂通过刺激气道平滑肌的肾上腺素能受体而使支气管扩张，逆转支气管收缩剂对各种介质如乙酰胆碱的反应。目前所使用的β2-肾上腺素受体激动剂包括沙丁胺醇、沙美特罗、阿福特罗、福美特罗、维兰特罗和茚达特罗。这些药物除了改善肺的功能，也可改善患者生活质量并减少病情恶化。随着更多的临床研究发现，证明联合使用毒蕈碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素受体激动剂比单独使用其中一种治疗剂更有效，目前临床上将毒蕈碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素受体激动剂制备成复方制剂，用于哮喘和中重度COPD的治疗，这类复方制剂主要包括AnoroEllipta(芜地溴胺/维兰特罗)、UltibroBreezhaler(格隆溴铵/茚达特罗)和异丙托溴胺/沙丁胺醇等。虽然复方制剂比其中单一制剂具有更好的治疗效果，但是在制剂制备上有更高的要求。因此，人们希望开发同时具有毒蕈碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动双重作用的药物，这种双功能药物具有两种成分组合的药学优点，同时具备单一的分子药代动力学。这些化合物以单一治疗剂的形式给药，可以由两种不同且可能协同起效的作用模式提供支气管扩张作用。另外，具有毒蕈碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动双重作用(MABA)的化合物还可以与皮质类固醇(ICS)消炎剂药物组合，形成两种治疗剂(MABA/ICS)而提供三重作用的治疗效果(ExpertOpin.Investig.Drugs(2014)23(4):453-456)。因此，有必要开发新颖的同时具有毒蕈碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动的双重活性药物，以提供更有效的单一治疗剂量或者复方制剂，为患者提供更多的临床用药选择。
技术实现思路
本专利技术提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：Q1选自键或-N(Rq)-；Rq选自H或C1-6烷基；Cy选自未取代或者取代的当被取代时，任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，Q1与Q2直接相连接，条件是Cy选自不为Q2选自-CH-或-N-，条件是Q1和Q2不同时含有N；n1、n2、n3和n4各自独立的选自0、1、2、3或4，条件是n1与n2不同时为0，n3和n4不同时为0；X、Y、Z各自独立地选自氮、-NRx1-、-CRx1Rx2-、-CRx1Rx2CRx3Rx4-、-CRx1＝CRx2-、-S-、-O-和-C(O)-；Rx1、Rx2、Rx3或Rx4各自独立地选自H或C1-4烷基；通式(I)中“------”选自单键或双键；R1选自R1a、R1b各自独立的选自H、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3至8元杂环基、C3-10碳环基-C1-4亚烷基或3至8元杂环基-C1-4亚烷基，所述烯基、炔基、亚烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、OH、OCH2F、OCHF2、OCF3、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O(＝O)C1-4烷基、-(＝O)C1-4烷基、-OC3-6环烷基或C1-4烷硫基的取代基所取代，所述杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，条件是R1a、R1b不能同时为H；R1c选自H、羟基、氰基、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或-C(＝O)NH2，所述NH2、-C(＝O)NH2或烷基任选进一步被0至2个选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基或C1-4烷基的取代基所取代；R1e和R1f各自独立选自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基或-C(＝O)O-C1-4烷基；R2或R4自独立选自选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，所述亚烷基、亚烯基或亚炔基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基的取代基所取代；R3各自独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基或-C(＝O)NH2，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、NH2或-C(＝O)NH2任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代；R5、R6各自独立的选自H或C1-4烷基；表示β-肾上腺素受体结合基团；a为0、1、2、3、4或5；b为0、1、2、3或4；c选自0、1、2、3或4。在本专利技术的具体实施方案中，在上述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药中，表示β-肾上腺素受体结合基团；B优选选自R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17或R18各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CF3、OH、-CH2OH、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)OC1-4烷基、-NHC(＝O)H、-NHS(＝O)2-C1-4烷基、-NHS(＝O)2-NH2或-NHS(＝O)2-NHC1-4烷基，Q选自-CRq1＝CRq2-、-CRq1Rq2CRq3Rq4-、-O-、-S-、-OCRq1Rq2-、-CRq1Rq2O-、-SCRq1Rq2-、-CRq1Rq2S-，所述Rq1、Rq2、Rq3或Rq4各自独立的选自选自H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基；B更优选选自其中Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；B进一步优选选自...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，/n

【技术特征摘要】
20190329 CN 20191024118811.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，



其中：
Q1选自键或-N(Rq)-；
Rq选自H或C1-6烷基；
Cy选自未取代或者取代的当被取代时，任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，Q1与Q2直接相连接，条件是Cy选自不为
Q2选自-CH-或-N-，条件是Q1和Q2不同时含有N；
n1、n2、n3和n4各自独立的选自0、1、2、3或4，条件是n1与n2不同时为0，n3和n4不同时为0；
X、Y、Z各自独立地选自氮、-NRx1-、-CRx1Rx2-、-CRx1Rx2CRx3Rx4-、-CRx1＝CRx2-、-S-、-O-和-C(O)-；
Rx1、Rx2、Rx3或Rx4各自独立地选自H或C1-4烷基；
通式(I)中选自单键或双键；
R1选自
R1a、R1b各自独立的选自H、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3至8元杂环基、C3-10碳环基-C1-4亚烷基或3至8元杂环基-C1-4亚烷基，所述烯基、炔基、亚烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、OH、OCH2F、OCHF2、OCF3、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O(＝O)C1-4烷基、-(＝O)C1-4烷基、-OC3-6环烷基或C1-4烷硫基的取代基所取代，所述杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，条件是R1a、R1b不能同时为H；
R1c选自H、羟基、氰基、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或-C(＝O)NH2，所述NH2、-C(＝O)NH2或烷基任选进一步被0至2个选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基或C1-4烷基的取代基所取代；
R1e和R1f各自独立选自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基或-C(＝O)O-C1-4烷基；
R2或R4自独立选自选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，所述亚烷基、亚烯基或亚炔基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基的取代基所取代；
R3各自独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基或-C(＝O)NH2，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、NH2或-C(＝O)NH2任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代；
R5、R6各自独立的选自H或C1-4烷基；

表示β-肾上腺素受体结合基团；
a为0、1、2、3、4或5；
b为0、1、2、3或4；
c选自0、1、2、3或4。


2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中，
B选自
其中Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-。


3.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中，
Cy选自未取代或者取代的当被取代时，任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Cy为含N杂环时，N原子与Q1接相连接。


4.根据权利要求3所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中，
R1a、R1b各自独立的选自H、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7碳环基、3至6元杂环基、C3-7碳环基-C1-4亚烷基或3至6元杂环基-C1-4亚烷基，所述烯基、炔基、亚烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O(＝O)C1-4烷基、-(＝O)C...

【专利技术属性】
技术研发人员：张晨，廖雨亭，卢泳华，高秋，严庞科，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51