(R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(四氢吡喃-4-氧基)乙-1-醇的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种(R)‑2‑(2‑甲氧基苯基)‑2‑(四氢吡喃‑4‑氧基)乙‑1‑醇(化合物I)的化学‑酶法制备方法，该方法以化合物V为原料，经过卤代反应得到化合物IV，再经酮还原酶催化得到化合物III，然后在碱性条件下反应得到化合物II，最后与四氢吡喃‑4‑醇反应得到目标产物化合物I。本发明专利技术采用化学‑酶法工艺制备，技术路线简洁，反应条件温和，避免有毒的、危险系数较大的试剂的使用，且避免了拆分工艺，绿色环保，成本低廉，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
(R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(四氢吡喃-4-氧基)乙-1-醇的制备方法
：本专利技术属于医药生化领域，具体涉及一种(R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(四氢吡喃-4-氧基)乙-1-醇的化学-酶法制备方法。
技术介绍
：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种肝内脂肪积聚而导致的慢性进展性肝病，可导致炎症、肝纤维化及肝硬化。乙酰辅酶A羧化酶(ACC)是脂肪从头合成过程中的限速酶，NASH患者体内脂肪新生明显加快，因此，ACC抑制剂极有可能减少脂质的合成或加速其分解。由于中国NASH患者人数占全球患者的三分之一，国内对开发NASH疗法拥有巨大市场需求。GS-0976是吉利德公司(GileadSciences)开发的一种治疗非酒精性脂肪性肝炎的乙酰辅酶A羧化酶ACC抑制剂。抑制ACC可以减少脂肪酸合成，从而降低肝脏脂肪含量和硬化程度，目前处于临床二期。其中，化合物I：(R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(四氢吡喃-4-氧基)乙-1-醇(CAS:1434652-66-0)，是合成GS-0976的重要中间体。同时，化合物I也是合成ND-646的重要中间体。索尔克生物研究所和NimbusTherapeutics公司在《NatureMedicine》上报道，通过小分子药物抑制肿瘤细胞的脂肪合成，可以在临床前肺癌模型中抑制肿瘤的生长。后来，NimbusTherapeutics公司的研究人员成功开发出一种称为ND-646的ACC抑制剂，能够将移植入小鼠体内的非小细胞肺癌肿瘤的体积缩小接近三分之二。研究者们将ND-646与一种常规的非小细胞癌症治疗药物—卡铂联合使用时，抗肿瘤效果更佳：单纯使用卡铂治疗，肿瘤细胞的抑制率达到了50％；但联合ND-646治疗后，肿瘤细胞的抑制率竟达到了87％。由于结构式I既是GS-0976的中间体也是ND-646的重要中间体，所以开发此化合物的制备工艺意义重大。但是目前公开报道的路线较少，且多为化学法制备。专利CN108290902公开一种制备化合物I的方法，以邻甲氧基苯甲醛为原料，与三甲基碘化亚砜在NaH催化作用下生成化合物2，再与四氢吡喃-4-醇在FeCl3催化下生成化合物3；化合物3与丁酸乙烯酯在脂肪酶的催化下生成手性化合物4；最后在碱性条件下反应得到目标产物化合物I。此条路线总收率仅为6.8％，且反应过程中用到NaH等危险试剂且有恶臭有毒的二甲硫醚释放，不能满足工业化生产的需要。专利CN104105485公开一种制备该化合物的方法，以化合物2为原料，与四氢吡喃-4-醇在FeCl3催化下反应，纯化得到外消旋产物。通过制备型手性HPLC分离对映异构体，产物仅为8％。目前该化合物的不对称合成方法还未见报道。因此，开发一条环境友好，收率高，适合工业化生产的合成路线意义重大。
技术实现思路
：为了克服现有技术所存在的上述缺陷，本专利技术公开了一种(R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(四氢吡喃-4-氧基)乙-1-醇的化学-酶法制备方法。具体工艺路线如下所示：为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：步骤a)：化合物V经卤代反应得到化合物IV；步骤b)：化合物IV经酮还原酶催化得到化合物III；步骤c)：化合物III在碱性条件下反应得到化合物II；步骤d)：化合物II与四氢吡喃-4-醇反应得到化合物I；进一步，步骤a)中化合物V与卤代试剂反应得到化合物IV，所用卤代试剂为选自：NCS，NBS，NIS，Cl2，Br2，I2，优选NCS，NBS，NIS。进一步，步骤b)中使用的酮还原酶选自尚科生物医药(上海)有限公司公开销售的酮还原酶。进一步，步骤b)中所述酮还原酶为通过基因工程大肠杆菌表达制备的酶粉、酶液或全细胞。进一步，步骤c)中所述碱性条件为选自NaOH，Na2CO3，K2CO3，KOH，LiOH，优选NaOH。进一步，步骤c)中反应时间为1-5h，优选2h。进一步，步骤d)中化合物II与四氢吡喃-4-醇在路易斯酸催化下反应得到化合物I，所用的路易斯酸为选自：四氯化锡，四溴化锡，三氯化铝，三氯化铁，氯化锌，溴化锌，碘化锌，氯化铜，溴化铜，碘化酮，三氟化硼，三氟甲磺酸铁，三氟甲磺酸铝，三氟甲磺酸锌，三氟甲磺酸铒。优选氯化锌、溴化锌、碘化锌。本专利技术有益效果在于：与现有技术相比，本专利技术采用化学-酶法制备化合物I，技术路线简洁，步骤较短，反应条件温和，避免有毒的、危险系数较大的试剂的使用，且避免了拆分工艺，绿色环保，适合工业化生产。附图说明图1化合物IV的1HNMR谱图图2化合物III的1HNMR谱图图3化合物II的1HNMR谱图图4化合物I的1HNMR谱图具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术的
技术实现思路
做进一步的阐述，其目的是为了更好的理解本专利技术的内容，但本专利技术的保护范围不限于此。实施例1化合物IV的制备于250mL反应瓶中加入20g2-甲氧基苯乙酮，27gN-氯代丁二酰亚胺，1g对甲苯磺酸，加入160mL甲醇，35℃反应4h，反应结束后浓缩，用二氯甲烷/水萃取，有机层干燥、过滤、浓缩得到18.3g氯代物，收率为74.43％。1HNMR数据见图1。实施例2化合物IV的制备于250mL反应瓶中加入20g2-甲氧基苯乙酮，30gN-溴代丁二酰亚胺，1g对甲苯磺酸，加入160mL甲醇，35℃反应6h，反应结束后浓缩，用二氯甲烷/水萃取，有机层干燥、过滤、浓缩得到19.5g溴代物，收率为65.1％。实施例3化合物IV的制备于250mL反应瓶中加入20g2-甲氧基苯乙酮，30gN-碘代丁二酰亚胺，1g对甲苯磺酸，加入160mL甲醇，35℃反应5h，反应结束后浓缩，用二氯甲烷/水萃取，有机层干燥、过滤、浓缩得到22.6g碘代物，收率为61.5％。实施例4化合物III的制备于250mL反应瓶中，将10g邻甲氧基-2-氯苯乙酮溶于80g异丙醇中，20克水，15g酮还原酶(细胞)，10mgNADP，室温反应24h后蒸出异丙醇，用乙酸乙酯提取浓缩得到9.1g产物，收率为91％，1HNMR数据见图2。实施例5化合物III的制备于250mL反应瓶中，将10g邻甲氧基-2-溴苯乙酮溶于80g异丙醇中，20g水，30g酮还原酶酶粉，10mgNADP，室温反应24h后蒸出异丙醇，用乙酸乙酯提取浓缩得到8.6g产物，收率为86％。实施例6化合物III的制备于250mL反应瓶中，将10g邻甲氧基-2-碘苯乙酮溶于80g异丙醇中，20g水，20g酮还原酶酶液，10mgNADP，室温反应24h后蒸出异丙醇，用乙酸乙酯提取浓缩得到8.4g产物，收率为84％。实施例7化合物II的制备向100mL反应瓶中加入35.7本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(四氢吡喃-4-氧基)乙-1-醇(化合物I)的化学-酶法制备方法，其特征在于，所述化学-酶法制备方法主要包括以下步骤：/n步骤a)：化合物V经卤代反应得到化合物IV；/n步骤b)：化合物IV经酮还原酶催化得到化合物III；/n步骤c)：化合物III在碱性条件下反应得到化合物II；/n步骤d)：化合物II与四氢吡喃-4-醇反应得到化合物I；/n具体路线如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种(R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(四氢吡喃-4-氧基)乙-1-醇(化合物I)的化学-酶法制备方法，其特征在于，所述化学-酶法制备方法主要包括以下步骤：
步骤a)：化合物V经卤代反应得到化合物IV；
步骤b)：化合物IV经酮还原酶催化得到化合物III；
步骤c)：化合物III在碱性条件下反应得到化合物II；
步骤d)：化合物II与四氢吡喃-4-醇反应得到化合物I；
具体路线如下所示：



其中X为氯或溴或碘。


2.如权利要求1所述的化学-酶法制备方法，其特征在于：步骤a)中化合物V与卤代试剂反应得到化合物IV，所用卤代试剂选自：NCS，NBS，NIS，Cl2，Br2，I2。


3.如权利要求1所述的化学-酶法制备方法，其特征在于：步骤b)中所述酮还原酶为通过基因工程大肠杆菌表达制备的酶粉、酶液...

【专利技术属性】
技术研发人员：竺伟，徐俊杰，袁利，王波，
申请(专利权)人：尚科生物医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31