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【技术实现步骤摘要】
:本专利技术属于有机合成,具体涉及一种(s)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐的制备方法。
技术介绍
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技术介绍
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1、(s)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐是一种多用途的非天然氨基酸,它存在于许多具有较好生物活性的天然产物和活性药物分子中。cas号为151062-55-4,结构式如式i所示。
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3、专利wo2015077655a1中公开(s)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐是口服去铁剂主要成分desferrithiocin的关键中间体;专利cn103601742b中公开(s)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐可以用于制备对组蛋白去乙酰化酶和肿瘤细胞都具有非常好的抑制活性和选择性的largazole及其衍生物;专利cn113166102a中公开(s)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐可以用于制备抗癌化合物。未来,该化合物可以用于制备更多的新药分子。
4、目前,已有报道公开(s)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐的制备方法。文献tetrahedron,1993,49,24,5359-5364和专利cn103601742b中均报道了一种制备(s)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐的方法,如scheme 1所示。该方法以半胱氨酸为起始物料,先将羧酸甲酯化,然后与特戊醛等关环反应,再与甲酸钠反应制得(2s,4s)-2-叔丁基-3-甲酰基四氢噻唑-4-羧酸甲酯,然后在-78℃下与二(三甲基硅基)氨基钠或正丁基锂发生甲基化反应,甲基化产物在盐酸溶液中110℃下回流反应3天得到(s)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐。该路线不仅需要使用柱层析纯化甲基化产物,且反应
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6、文献tetrahedron letters,2007(48),3437-3440中报道了一种化学-酶法制备(s)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐的方法,如scheme 2所示。该方法以氯丙酮为起始物料先制得海因,进而碱性条件下开环并将n-氨基甲酰化得到n-氨基甲酰基-s-叔丁基-d,l-α-甲基半胱氨酸,在酶hydantoinase的催化下发生对映选择性环合反应,得到s构型的海因,然后水解开环、脱保护得到(s)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐。
7、为了构建手性而反复环化、开环,操作繁琐,合成效率偏低,总收率20%。
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9、因此,需要开发一种操作简单、收率高、更适于工业化生产的(s)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐的制备方法。
技术实现思路
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技术实现思路
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1、本专利技术的目的在于针对现有技术的不足,提供一种操作简单易于产业化的(s)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐的制备方法。
2、本专利技术采用的技术方案如下:
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4、具体步骤为:
5、步骤a):以半胱氨酸或者半胱氨酸盐为起始物料,与特戊醛在碱性条件下反应制得化合物iii,
6、步骤b):化合物iii与甲酸/甲酸钠/醋酐反应制得化合物iv,
7、步骤c):化合物iv与碘甲烷反应制得化合物v,
8、步骤d):化合物v与盐酸反应得到(s)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐。
9、进一步,步骤a)中所述半胱氨酸盐为半胱氨酸盐酸盐或半胱氨酸盐酸盐一水合物,优选半胱氨酸盐酸盐一水合物。
10、进一步,半胱氨酸盐酸盐一水合物与特戊醛在碱性条件下反应制得化合物ii。
11、更进一步,该反应在碱性条件下进行,所述碱选自三乙胺、氢氧化钠等,优选三乙胺。
12、进一步,化合物iii与甲酸/甲酸钠/醋酐反应生成化合物iv。
13、更进一步,步骤b)在20~25℃条件下进行。
14、更进一步,该反应搅拌2~5小时,优选5小时。
15、进一步,化合物iv与碘甲烷反应制得化合物v。
16、更进一步,步骤c)需要在催化剂四丁基溴化铵的作用下进行。
17、更进一步,步骤c)在-80~-70℃条件下进行。
18、更进一步,步骤c)选用了碱性试剂双胺基锂(lihmds)。
19、更进一步,化合物iv和双胺基锂的当量比为1:2~3,优选1:2.2。
20、进一步,步骤d)中化合物v与盐酸反应制得(s)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐。
21、更进一步,步骤d)中化合物v与盐酸的比(w:v)为1:6。
22、更进一步,步骤d)在90~110℃条件下进行,优选90~100℃。
23、本专利技术的有益效果在于,本专利技术公开了一种制备(s)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐的新方法,该方法步骤短、操作简单且收率高,更适合工业化生产。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种制备(S)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐的方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤a)所述化合物II的盐形式为半胱氨酸盐酸盐或半胱氨酸盐酸盐一水合物。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤a)所述碱性条件中的碱选自三乙胺。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤b)在20~25℃条件下进行。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤c)中需要加入催化剂四丁基溴化铵。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤c)在-80~-70℃条件下进行。
7.一种式IV所示的化合物,其特征在于,所述化合物可以用于制备(S)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐,
【技术特征摘要】
1.一种制备(s)-2-甲基半胱氨酸盐酸盐的方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤a)所述化合物ii的盐形式为半胱氨酸盐酸盐或半胱氨酸盐酸盐一水合物。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤a)所述碱性条件中的碱选自三乙胺。
4.如权利要求1所述的制备方...
【专利技术属性】
技术研发人员:竺伟,徐俊杰,骆远靖,
申请(专利权)人:尚科生物医药上海有限公司,
类型:发明
国别省市:
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